Mechanismy Rezistence na Léčbu CLL
Vady na poškození DNA, senzory, zejména v ataxie telengiectasia zmutoval (ATM)/TP53 cesty, vedou k rezistenci na standardní chemotherapic činidla používaná v CLL, které způsobují poškození DNA, a v důsledku toho navození apoptózy. Integrita složek dráhy odpovědi na poškození DNA má tedy velký význam pro úspěch těchto terapií.
TP53 tumor supresor
delece 17p je nejsilnějším nezávislým nepříznivým prognostickým faktorem pro přežití a je spojena s nejkratším mediánem přežití bez léčby u pacientů s CLL. Tato delece zahrnuje ztrátu TP53 tumor supresorového genu a Nachází se v 5-7% případů CLL v časných stádiích, zatímco je přítomna u 25-40% pacientů s pokročilým refrakterním onemocněním. Kromě toho má velký význam také přítomnost mutací TP53, které nejsou vždy nalezeny spolu s delecí 17p. Výskyt mutací TP53 u neléčených pacientů je přibližně 10% případů, zatímco vyšší procenta se vyskytují u pacientů s CLL refrakterních na fludarabin. Několik nedávné studie ukázaly, že, i když TP53 mutace jsou často zjištěno, že být spojena s delecí 17 p, tam je malé procento pacientů s monoallelic mutace TP53 bez 17p delece, jejichž prognóza je srovnatelná s 17p delece.
ztráta funkce p53, pokud jsou přítomny pouze mutace, lze vysvětlit různými mechanismy, jako je uniparentální disomie, což by vedlo k duplikaci mutované alely. Kromě toho mohou mutace TP53 s dominantním negativním účinkem existovat v přítomnosti zbývající alely divokého typu. Důležité je, že je třeba vyloučit, zda různé typy mutací mají různé prognostické důsledky. Nakonec by funkce p53 mohla být ztracena aberantní methylací jeho promotoru, jak bylo pozorováno u některých solidních novotvarů.
ATM Gen
ATM gen je další klíčovou složkou dráhy odpovědi na poškození DNA. Tento gen, umístěný na chromozomu 11q, aktivuje p53 pomocí fosforylace při poškození DNA. Delece 11q se vyskytuje u 10-20% pacientů s CLL a způsobuje zhoršený klinický výsledek. Kromě toho se uvádí, že pacienti se souběžnými mutacemi ATM ve zbývající alele mají horší prognózu. V tomto smyslu, Austen et al. zjistí, že u skupiny 72 pacientů s delecí 11q, druhé alely ATM byl mutovaný u 36% pacientů a že tito pacienti měli nižší přežití než ty, zachování wild-type alely ATM. Důležité je, že také pozorovali, že pouze ty případy s delecí 11q spolu s druhou mutantní alelou ATM vykazovaly dysfunkční odpověď na poškození DNA. Je důležité poznamenat, že více než 60% případů z této kohorty nemělo ve zbývající alele žádnou mutaci ATM; proto další cesty (např., geny zapojené do buněčného cyklu a apoptózy) vedoucí ke špatnému klinickému průběhu jsou pravděpodobně deregulovány u pacientů s delecí 11q.
I když většina pacientů s změny v TP53 nebo ATM jsou refrakterní k fludarabinu, tam je významný podíl pacientů, kteří jsou rezistentní na fludarabin, ale nemají žádné vnitřní vady v těchto dvou genů. Studie pacientů, kteří byli refrakterní na fludarabin ve studii CLL2H, ukázala, že více než polovina těchto případů nemohla být těmito defekty vysvětlena. V addtion k p53 a ATM, jiné molekulární součásti podílející se na poškození DNA odpověď strojní zařízení musí být také vzaty v úvahu, jako jsou molekuly podílející se na regulaci p53 (MDM2), nebo jeho cíle (např. p21 nebo miRNA34 rodiny). Zajímavé je, že nízké hladiny miR-34a byly nalezeny u pacientů refrakterních na fludarabin, také bez delece 17p. Jiné mechanismy, jako je deregulovaná, nehomologní, cesta opravy DNA s koncovým spojením, byly také navrženy jako mechanismus rezistence na chemoterapeutická činidla v CLL. Proto je velmi důležité zkoumat mechanismy rezistence na léčbu CLL s cílem identifikovat ty případy, které se vykazují špatnou odpovědí na konvenční léčbu a podporovat nové specifické léčby pro tyto pacienty.
možnosti léčby u pacientů s poruchou odpovědi na poškození DNA
velmi špatná prognóza spojená se změnami mechanismů poškození DNA zdůrazňuje potřebu použití terapeutických látek, které mohou působit nezávisle na této cestě. Mezi tyto léky patří monoklonální protilátky, jako je alemtuzumab (anti-CD52), inhibitory cyklin-depenentní kinázy (CDK), jako je flavopiridol, a steroidy. Navíc vzhledem ke špatnému výsledku těchto pacientů mohou být kandidáty na časnou alogenní transplantaci kmenových buněk.
bylo prokázáno, že alemtuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti CD52, je účinná u pacientů s delecí 17p a mutacemi TP53. Jeho mechanismus účinku je založen na cytotoxicitě zprostředkované komplementem a cytotoxicitě zprostředkované buňkami závislou na protilátkách. V nedávné klinické studii fáze II s použitím subkutánního alemtuzumabu nebyly zjištěny žádné rozdíly v odpovědi podle delece 17p, delece 11q nebo mutací TP53.
Flavopiridol je inhibitor CDK, který prokázal in vitro aktivitu v CLL buňkách, nezávisle na dráze p53. Slibné účinky pozorované u vysoce rizikových cytogenetické CLL pacientů zahrnutých ve studii Fáze I podporoval zkušební Fáze II zápis 64 silně předléčených pacientů s CLL; ORR byl 53%, včetně ORR 57% u pacientů s delecí 17 p, a 50% u pacientů s an11q odstranění. Další inhibitor CDK, R-roscovitin (CYC202), také prokázal in vitro cytotoxicitu v buňkách CLL, nezávisle na stavu ATM nebo TP53.
konečně vysoká dávka methylprednisolonu prokázala účinnost u pacientů se zhoršenou odpovědí p53. V současné době se zkoumají kombinace vysokých dávek methylprednisolonu s monoklonálními protilátkami, jako je alemtuzumab nebo rituximab.
ačkoli tato léčba prokázala určitý stupeň účinnosti u této podskupiny pacientů, odpovědi mají obvykle krátké trvání a medián OS těchto pacientů zůstává špatný. Proto jsou pro tuto podskupinu pacientů naléhavě vyžadovány nové terapeutické přístupy. Mezitím, pacienti, kteří vykazují odolnost proti ohni na novější immunochemotherapy kombinace nebo špatnou prognózu genetické aberace by měla být považována za více intenzivní léčby, zejména alogenní transplantací kmenových buněk.
signály přežití z mikroprostředí
kromě vnitřních faktorů může být vliv mikroprostředí také zapojen do udržování leukemické populace. Přestože současná léčba dosahuje vysokého počtu odpovědí, pacienti pokračují v relapsu svého onemocnění. S největší pravděpodobností, ochranné mikroprostředí určitých anatomických oblastech, zejména lymfatických uzlin a kostní dřeně, podporuje maligní klon, a je zdrojem relapsu. V tomto ohledu několik signálů z neleukemických buněk (např., folikulární dendritické buňky, kostní dřeň, stromální buňky, IL-6-produkují endotelové buňky, stromální buňky odvozené faktor produkující sestra-jako buňky a CD40 ligand-vyjádření CD4+ T buněk) bylo zjištěno, že poskytují přežití signály CLL buněk. Proto by toto příznivé mikroprostředí mohlo hrát důležitou roli při záchraně buněk CLL před apoptózou, což by podpořilo rezistenci na chemoterapeutická činidla. Nová léčba zaměřená nejen na leukemické buňky, ale také na inhibici interakcí s neleukemickými buňkami jsou slibnými terapeutickými strategiemi.
