Parkinsonova choroba

definice

Parkinsonova choroba (PD) je běžný neurodegenerativní stav. Obvykle začíná v šestém nebo sedmém desetiletí života, je charakterizována jednostranným nástup klidový třes v kombinaci s různým stupněm rigidity a bradykineze. PD byl původně popsán Jamesem Parkinsonem (1755-1824), mužem mnoha talentů a zájmů. Parkinson publikoval práce o chemii, paleontologie, a další různá témata. Na začátku své kariéry byl sociálním aktivistou, který bojoval za práva osvobozených a chudých. Jeho úsilí v této oblasti stačilo k tomu, aby alespoň jednou vyústilo v jeho zatčení a vystoupení před radou záchodů v Londýně. Ve spolupráci se svým synem, který byl chirurgem, nabídl také první popis prasklého slepého střeva v anglickém jazyce. Jeho malá, ale slavná publikace „esej o třesoucí se obrně“ vyšla v roce 1817, sedm let před jeho smrtí. Klinické popisy 6 případů byly částečně pozoruhodné, protože ve skutečnosti nikdy nezkoumal lidi, které popsal. Místo toho tyto lidi jednoduše pozoroval v ulicích Londýna.

zpět na začátek

Prevalence

PD patří mezi nejčastější neurodegenerativní onemocnění pozdního života, postihující přibližně 1,5% až 2,0% lidí ve věku 60 let a starších.

zpět na začátek

patofyziologie

ačkoli etiologie PD není zcela pochopena, stav pravděpodobně vyplývá ze soutoku faktorů. Prvním z nich je stárnutí a smrt přibližně 450 000 neuronů produkujících dopamin v Pars compacta substantia nigra související s věkem.1 pro každé desetiletí života se odhaduje 9% až 13% ztráta těchto neuronů. Pacienti, kteří žijí dostatečně dlouho, jsou předurčeni ke ztrátě 70% až 80% těchto neuronů dříve, než se objeví první příznaky a příznaky onemocnění. Toto opotřebení související s věkem může být také vysvětlením jemných extrapyramidových nálezů, které jsou často pozorovány u osmdesátiletého pacienta.

objev v roce 1980 neurotoxinu MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine–1-methyl-4-phenylpyridinium), prekurzor MPP+ a vedlejší, z nelegálních drog syntéza, přispěla výrazně k navrhované etiologie PD.2 MPTP může být náhodně produkován během výroby MPPP, syntetického opioidního léčiva s účinky podobnými účinkům morfinu a meperidinu. Účinky MPTP vyvolávající Parkinson byly poprvé objeveny po náhodném požití v důsledku kontaminovaného MPPP.

po původním popisu účinků MPTP na buňky produkující dopamin substantia nigra byla popsána řada dalších environmentálních neurotoxinů, které mohou přispět k rozvoji parkinsonských symptomů. Tyto objevy vedly k návrhu, že PD může vzniknout v důsledku kombinovaných účinků stárnutí a expozice životního prostředí, které urychlují proces smrti nigrálních buněk. Neobvyklé shlukování osob, které pracovaly v kanadském nahrávacím studiu, které později vyvinuly PD (včetně herce Michaela J. Fox) je myšlenka zdůraznit možný vztah prostředí k vývoji onemocnění.

třetí složkou skládačky je možnost, že někteří lidé mohou mít předem stanovenou genetickou náchylnost k urážkám životního prostředí.3 ačkoli bylo pozorováno, že PD se vyskytuje po celém světě a prakticky ve všech etnických skupinách, mezi Asijci a Afričany je na rozdíl od bělochů nízký výskyt. Toto pozorování naznačuje, že genetické faktory mohou mít roli ve vývoji onemocnění. Další důkaz zahrnuje dvě studie, které se zpočátku nepodařilo prokázat vysokou míra konkordance u jednovaječných dvojčat, ale je nyní přehodnoceny ve světle nových důkazů.4

kromě toho se rodinná anamnéza jeví jako silný prediktor vývoje onemocnění po věku. Řada rodin v Řecku a Itálii s vysokou penetrancí PD byly prokázáno, že mají mutaci na chromozomu 4 pro alfa-synuclein gen.5 Další abnormalita genu na dlouhém rameni chromozomu 6 byla identifikována u pacientů se zvláštní autosomálně recesivní formou PD s mladým nástupem. Proteinový produkt tohoto genu byl pojmenován Parkin a zdá se, že podporuje degradaci některých neuronálních proteinů. Úzce souvisí s ubiquitinovou rodinou proteinů zapojených do několika neurodegenerativních chorobných stavů.6 výzkum pokračuje ve snaze vrhnout další světlo na genetiku a identifikovat geny, které přispívají k citlivosti a PD.

zpět na začátek

příznaky, symptomy a diagnóza

diagnóza PD je klinická. Užitečným výchozím bodem je začít identifikací parkinsonismu jako definitivního, pravděpodobného nebo možného. Pomocí několika klinických extrapyramidových funkcí (klidový tremor, rigidita, bradykineze, posturální nestabilitu, a zmrazení) lékař může s jistotou říci, že pacient má definitivní parkinsonismus, pokud nějaké 2 5 funkce jsou přítomny, s 1 2 být třes nebo bradykineze.

jakmile je stanovena diagnóza parkinsonismu, je nezbytné, aby lékař vyloučil farmakologické příčiny. Od uznání, že reserpin může produkovat extrapyramidové vedlejší účinky, seznam léků, které mohou způsobit parkinsonismus, stále roste každý rok (Tabulka 1). Kromě toho, nevysvětlitelné extrapyramidových onemocnění v mladý člověk by měl vždy okamžité vyloučení wilsonovy choroby, metabolické poruchy metabolismu mědi, které mohou vést k degenerativním změnám v mozku.

asymetrické a jednostranné nástup prášek-rolling klidový třes je pravděpodobně jediný nejlepší klinické vodítko naznačují, PD, i když některé z parkinsonisms se může projevovat podobným způsobem. Silná odpověď na levodopu je také považována za silný indikátor skutečné PD. Atypické rysy, které mohou naznačovat parkinsonismus, jsou uvedeny v tabulce 2. Obtížnost přesně rozlišovat mezi neurodegenerativní nemoci, které mají příznaky extrapyramidové funkce (mnohočetné systémové atrofie, progresivní supranukleární obrna , atd.) se odráží ve statistikách, které ukazují vysokou míru nesprávné diagnózy mezi odborníky na pohybové poruchy, když jsou pacienti sledováni po celou dobu jejich nemoci až po pitvu.7,8 dvě série případů, jedna provedená v Evropě a jedna v Severní Americe, naznačují zhruba 24% míru nesprávné diagnózy.

Tam je rostoucí množství literatury na nástroj magnetické rezonance (MRI) hlavy pro rozlišování parkinsonismus z pravého PD. Snad nejspolehlivější a nejkonzistentnější nálezy jsou ve vaskulárním parkinsonismu, přičemž objev více předchozích mrtvic poskytuje jasnou diagnózu.

V roce 2011, Spojené Státy Food and Drug Administration (FDA) schválil používání nové zobrazovací sloučenina pro jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT) imaging, který umožňuje vizualizaci dopamin transporter neuronů v pacientově mozku.9 To poskytuje zobrazovací technologii, která umožňuje klinickému lékaři rozlišovat mezi pacienty s esenciálním třesem a pacienty s PD na základě vzorce ztráty transportéru. Autoři nedávný případ série, uvádí, že použití této technologie u pacientů s klinicky nejisté parkinsonské syndromy mělo za následek změnu v klinické diagnostice v 45% případů.10

Zpět na začátek

Léčba A Výsledky

alespoň 2 hlavní principy by se měla řídit terapie v PD pacientů: vzdělávání a individualizace. Pokud jde o vzdělávání, existují bohaté volné zdroje, na které může ošetřující lékař odkázat pacienta. Mezi nimi jsou Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, National Parkinson ‚s Disease Foundation a American Parkinson‘ s Disease Association, které nabízejí brožury, brožury a online informace pacientům a rodinám. Vzdělávání pacientů, jako doplněk k lékařské terapii, byl studován Montgomery a bylo prokázáno, že zlepšuje střednědobé výsledky.11

druhým principem by měla být individualizace léčby na základě konkrétního pacienta a fázi onemocnění. Je užitečné konceptualizovat alespoň 2 inscenační epochy: časné a pokročilé onemocnění. Široce používaná stupnice Hoehn a Yahr nabízí některé orientační body, které pomáhají lékaři stagovat nemoc pacienta (Tabulka 3). V tomto schématu je čistě jednostranné onemocnění označeno jako fáze I. fáze II představuje bilaterální onemocnění bez ohledu na to, jak triviální. Stupně III a IV naznačují rostoucí stupeň posturální nestability a pádu. Stadium v nemoc obecně odráží pacienta, který již samostatně ambuluje a je v podstatě upoután na invalidní vozík.

algoritmus byl nedávno navržen pro symptomatickou řízení PD. To doporučuje následující kroky: 1) zvážit, neuroprotektivní léčby ihned po stanovení diagnózy; 2) podávat agonisty dopaminu pro kontrolu příznaků; 3) přidat levodopy, pokud agonisty sám není efektivní; 4) pomocí katechol-O-methyltransferázy (COMT) inhibitor v kombinaci s levodopou pro déle trvající léčba; a 5) zvažte operaci po vyčerpání všech lékařských možností.12

pokud jde o lékařské ošetření a pochopení základních mechanismů onemocnění, PD si vedla lépe než mnoho jiných známých neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba. Když člověk porovná minulost semenné recenze pro lékařské terapie, jako jsou ty, které nabízí Yahr13 a Volám,14 s více aktuální přehled nabídka Lang,15, jeden může ocenit pokrok v této oblasti.

pokud jde o neuroprotektivní terapii, naděje, že selektivní inhibitor MAO-B selegilin nabídl neuroprotekci, byla přerušena výsledky studie DATATOP.16 ačkoli lék poskytuje určitou symptomatickou úlevu, z této studie neexistuje jasný důkaz, že nabízí jakoukoli neuroprotekci. Podobně se očekávalo, že antioxidační vlastnosti vitaminu E budou neuroprotektivní, ale ukázalo se, že jsou neúčinné proti PD. Budoucí pokroky v neuroprotekci u Parkinsonovy choroby přijdou pouze s úplnějším pochopením etiologie onemocnění. Léky, které modulují tvorbu volných radikálů oxidační fosforylací a stabilizací homeostázy vápníku, budou pravděpodobně hrát v této oblasti důležitou roli. Selektivní inhibitor MAO-B, rasagilin, je nyní k dispozici pro pacienty. Bylo zjištěno, že tento lék jako monoterapie v dávce 1 mg denně je účinný v časných PD.17

symptomatická léčba závisí na stadiu onemocnění při diagnóze. U mírného onemocnění je jednou strategií léčit pacienta triádou amantadinu, selektivního inhibitoru MAO rasagilinu, a v některých případech jedním anticholinergním činidlem, které bylo zjištěno, že je účinné pro třes, s cílem poskytnout mírnou úlevu (Tabulka 4).

S postupující onemocnění, hlavních tříd léků jsou buď agonisté dopaminu nebo levodopy samotné. Od svého zavedení v pozdních 1960, levodopa, bezprostřední prekurzor dopaminu, je standardem účinné léčby Parkinsonových symptomů. Levodopa je kombinována s inhibitorem periferní dekarboxylázy karbidopa. Tato kombinace snižuje dekarboxylaci levodopy na dopamin mimo hematoencefalickou bariéru, což umožňuje účinnější dávkování levodopy. Před objevením této lékové kombinace byly vyžadovány vysoké dávky levodopy, protože 98% dané dávky levodopy bylo převedeno na dopamin na periferii a protože dopamin neprochází hematoencefalickou bariérou, byl účinný.

určitý spor obklopuje vhodný čas k zahájení léčby levodopou. U pacienta s minimálními příznaky a příznaky) vede k předvídatelným komplikacím léčby po několika letech léčby. Patří mezi ně opotřebení, on-off motorické výkyvy a vývoj dyskinezí. Poločas levodopy je pouze asi 60 minut, což má za následek několik vrcholů a údolí hladiny léčiva během typického dne léčby. To je nyní věřil, že tato pulsní stimulace dopaminových receptorů je non-fyziologické, když ve srovnání s více konstantní a tonikum fyziologicky normální stav. Po letech léčby se začíná objevovat snížená účinnost, dyskineze nebo období on-off (radikální výkyvy mezi fungujícími a nefunkčními stavy). Z tohoto důvodu je současnou praxí zahájit léčbu jedním z agonistů dopaminu, kteří mají delší poločas než levodopa, když kvalita života pacienta vyžaduje agresivnější léčbu.

Všechny obsahují agonisty dopaminu, jako prsten skupinu, která je věřil být část molekuly, která ve skutečnosti stimuluje dopaminové receptory. Historicky byly agonisty dopaminu poprvé použity pouze pro symptomatickou léčbu, když tradiční terapie začala selhat. Použití této třídy léčiv dříve v léčebném cyklu představuje současnou teorii, což naznačuje, že mnoho komplikací pozdní léčby spojených s léčbou PD je výsledkem krátkého poločasu levodopy. Agonisté, kteří jsou v současné době k dispozici ve Spojených státech, jsou ropinirol a pramipexol. V poslední době, v létě 2012, FDA schválila uvolnění formulace dermální náplasti agonisty rotigotinu, což umožňuje aplikaci léku jednou denně jako náplasti.

předpokládá se, že dlouhé trvání účinku těchto léků ve srovnání s levodopou je hlavním důvodem méně častého vývoje dyskinezí a kolísání odezvy. Tabulka 5 uvádí agonisty dopaminu, přípravky levodopy a dávkovací plány pro tyto léky.

V polovině roku 2007, nejnovější z agonistů dopaminu se objevil na trhu v podobě opravy. Rotigotinová náplast poskytuje konstantní 24hodinovou hladinu léčiva s velmi stabilní stimulací dopaminových receptorů. Droga byla stažena z amerického trhu v roce 2008 kvůli problémům s formulací a vrátila se na trh v roce 2012.

v posledních letech bylo mnoho výzkumů zaměřeno na inhibici enzymového systému COMT, který štěpí levodopu na periferii. V současné době jsou k dispozici 2 inhibitory COMT, přičemž nejpoužívanějším je entakapon. Pokud je entakapon podáván ve formě 200mg tablety s každou dávkou levodopy-karbidopy, zvyšuje poločas eliminace levodopy a prodlužuje její účinek. Strategie prodloužené a kontinuální stimulace dopaminového receptoru je tedy maximalizována kombinací levodopy s karbidopou a entakaponem. Ve velké studii z 255 pacientů s výkyvy, přidání entakaponu za následek zvýšení na čas o 1 hodinu a umožnil snížení dávky levodopy.18 použití přípravku s řízeným uvolňováním na začátku léčby levodopou může poskytnout další prodloužení. V současné době je doporučení pro použití entakaponu omezeno na pacienty, u kterých dochází k ukončení účinnosti léčby při užívání kombinované levodopy a karbidopy.

sliznici formě selegilin, odkazoval se na jako Zydis formulace je absorbována přímo přes ústní sliznici do krevního oběhu, obcházet střeva, a proto, first-pass metabolismus jater. Ve srovnání s pravidelné selegilin, to má za následek vyšší hladiny léky, ale s výrazné snížení amfetaminu jako metabolity selegilin. Voda není nutná k pomoci při polykání, protože lék se zcela rozpouští ve slinách.

kombinace karbidopy-levodopy a entakaponu je k dispozici v jedné tabletě. Každá ze 4 dávek obsahuje 200 mg entakaponu s 50, 100, 150 nebo 200 mg karbidopa-levodopy. Fyzická velikost 50 – a 100-mg tablety je menší než karbidopa-levodopa tablety k usnadnění léčby u pacientů, kteří mají potíže s polykáním. Levodopa je také k dispozici v rychle se rozpadající formulaci ve stejné síle jako běžné tablety karbidopa-levodopa pro osoby s obtížným polykáním.

při použití entakaponové dyskineze se může stát výraznější a je indikováno odpovídající snížení dávkování levodopy. O 5% až 10% pacientů užívajících tento lék zkušenosti a neškodné zabarvení moči (oranžový odstín), která nevyžaduje žádné úpravy terapie.

byl diskutován přínos přidání kyseliny listové do léčebného režimu u pacientů užívajících levodopu.19,20 podání levodopy vede k hyperhomocysteinémii s následným potenciálem poškození vaskulárního endotelu. Přidání kyseliny listové snižuje koncentraci homocysteinu.

a konečně, hodnota denního cvičení pro pacienta s Parkinsonem nemůže být příliš zdůrazněna. Alberts prokázal pozoruhodnou schopnost nuceného aerobního cvičení na kole zlepšit celkovou funkci u pacientů s PD.21 pomocí této techniky bylo dosaženo 35% zlepšení motorického skóre Unified Parkinson ‚ s Disease Rating Scale (UPDRS) bez změny léčebného režimu pacientů.

zpět na začátek

závěr

pochopení etiologie a neurobiologie PD se stále vyvíjí. Odpovídající znalosti získané v těchto oblastech, s podobnými pokrok v neurotherapeutics by jednoho dne mohla nabídnout ošetření zcela zmírnit zátěž tohoto onemocnění.

Vzdělávání Pacientů Zdrojů*

Americký Parkinsonovy Choroby Sdružení

135 Pn Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Centrum pro Zdraví Spotřebitele, Vzdělání

Parkinsonova Nemoc: Přehled

Národní Parkinson Foundation

1501 NW 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 nebo(800) 327-4545
Fax: (305) 243-6073
E-mail: kontakt parkinson.org
www.parkinson.org

*Všechny webové stránky se otevře v nové záložce/okně.

zpět na začátek

shrnutí

• koncepty týkající se příčiny (příčin) Parkinsonovy choroby se nadále vyvíjejí.
• existují účinné terapie od vzdělávání, cvičení a fyzikální terapie, stejně jako řada léků, které zvládají příznaky Parkinsonovy choroby.
• u středního až pozdního onemocnění chirurgická intervence s hlubokou mozkovou stimulací zachrání mnoho pacientů před komplikacemi, které se vyvinou u pokročilé Parkinsonovy choroby.

Zpět na začátek

doporučená Četba

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Přesnost klinické diagnózy v parkinsonismus─prospektivní studie. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

zpět na začátek

zpět nahoru