Paraneoplastické autoimunitní syndromy
Paraneoplastické syndromy představují širokou škálu klinických syndromů, které se vyvíjejí u pacientů s nádory. Asi 7-10% pacientů s rakovinou vyvine jeden z paraneoplastických syndromů. Mohou být výsledkem sekrece různých hormonů a hormonálně podobných peptidů nádorovými buňkami nebo výsledkem aktivace autoimunitních jevů.56 Cushingův syndrom a hyperkalcémie se mohou vyvinout v důsledku ektopické sekrece adrenokortikotropního hormonu a proteinů souvisejících s parathormonem. Další hormony, které mohou být vylučovány nádorovými buňkami patří inzulín-jako růstových faktorů, antidiuretický hormon, růstový hormon-uvolňující hormon, erytropoetin a další.57
Aktivace autoimunitních mechanismů u pacientů s rakovinou může být spojena s rozvojem autoimunitních revmatických onemocnění. Pacienti s různými revmatickými onemocněními, včetně dermatomyozitidy, polymyositidy, vaskulitidy a sklerodermie, mají zvýšené riziko vzniku rakoviny. U významného počtu pacientů je však maligní onemocnění diagnostikováno měsíce nebo roky před představením revmatických onemocnění.
dermatomyozitida je silně spojena s malignitou. Toto onemocnění charakterizuje zánětlivá myopatie proximálních svalů a postižení kůže a vnitřních orgánů, včetně plic, srdce a gastrointestinálního systému. Maligní onemocnění je diagnostikováno u přibližně 25% pacientů s dermatomyozitidou s nástupem onemocnění nad 50 let. Rakovina se obvykle vyvíjí do dvou let od diagnózy dermatomyozitidy.5859 V meta-analýza, relativní riziko rozvoje malignit 4.4 u pacientů s dermatomyositidou a 2.1 pro pacienty s polymyozitidy.58The nejčastější nádory vyskytující se u pacientů s idiopatickou zánětlivé myopatie jsou prsu a gynekologických nádorů u žen, rakoviny plic u mužů, a gastrointestinálních malignit u obou pohlaví.
časový vztah mezi rakovinou a idiopatickými zánětlivými myopatiemi není jasný. V několika případech myositidy byl navržen paraneoplastický mechanismus. Toto bylo založeno na pozorování úplné remise myositidy po resekci maligního nádoru bez použití kortikosteroidů.
Pacientů s maligní onemocnění, zejména hematologických malignit, může představovat s různými formami kožní vaskulitické syndromy, vaskulitida omezená na jediný vnitřní orgán, nebo systémová forma vaskulitidy. Mezi 1730 případy hematologických malignit bylo diagnostikováno osm případů vaskulitidy.60 z 11 případů vaskulitidy spojené s rakovinou, sedm mělo hematologický novotvar a čtyři měly solidní nádor.61 hodnocení publikovaných případů vaskulitidy spojené s rakovinou ukázalo, že trichocelulární leukémie a rakovina plic jsou nejčastějšími malignitami spojenými s vaskulitidou.62 z 36 případů vaskulitidy spojené se solidním nádorem mělo devět pacientů rakovinu plic (sedm případů nemalobuněčného karcinomu a dva případy malobuněčného karcinomu).63
Leukocytoklastická vaskulitida je nejčastějším typem vaskulitidy spojené s malignitami. Ze 14 případů vaskulitidy spojené s rakovinou bylo sedm (50%) leukocytoklastickou vaskulitidou. Vaskulitida malých cév postihující krevní cévy periferních nervů a svalů je také běžným typem vaskulitidy pozorované u pacientů s malignitami. Vaskulitida připomínající polyarteritidu nodosa byla spojována hlavně s trichocelulární leukémií.64
stejně jako u dermatomyozitidy byly hlášeny případy pacientů současně s vaskulitidou a rakovinou. Z 29 pacientů s Wegenerovou granulomatózou bylo 14 prezentováno současně s rakovinou a vaskulitidou.65 dalších hlášených případů zahrnuje současnou diagnózu vaskulitidy a rakoviny plic a přítomnost vaskulitidy malých cév sousedící s rakovinou žaludku při histologickém vyšetření resekovaného žaludku.66 všechna tato pozorování naznačují paraneoplastický mechanismus výskytu vaskulitidy u pacientů s rakovinou.
u pacientů s SSc bylo pozorováno 2,1 násobné zvýšení rizika rozvoje malignit. Nejčastějšími druhy rakoviny spojené se sklerodermií byly rakoviny prsu a plic. Relativní riziko vzniku rakoviny plic bylo 8,3 a všichni pacienti se sklerodermií, u kterých se vyvinula rakovina plic, měli plicní fibrózu před diagnózou rakoviny. Rakovina prsu byla diagnostikována současně se sklerodermií. Většina případů rakoviny prsu byla diagnostikována krátce po nebo před diagnózou sklerodermie (do dvou let). Ačkoli paraneoplastický mechanismus vývoje sklerodermie nebyl hlášen, tento časový vztah mezi diagnózou rakoviny prsu a SSc může naznačovat společné genetické pozadí, možnou sdílenou příčinu nebo paraneoplastický syndrom.3
paraneoplastický sklerodermický syndrom byl hlášen u pacientů se syndromem POEMS. Tento syndrom se vyskytuje u pacientů s IgA plazmocytom a je charakterizován polyneuropatie, osteolytické léze, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, a sklerodermie-jako rysy.
hypertrofická osteoartropatie je vysoce spojena s non-SCLC. Vyznačuje se klubáním a bolestivým otokem a citlivostí distálních článků prstů. Histologické vyšetření odhaluje subperiostální edém a novou tvorbu kostí podél šachet tubulárních kostí končetin. Po chemoterapii nebo radioterapii bylo zaznamenáno zlepšení hypertrofické plicní osteoartropatie.6768
Sweetův syndrom je klinická entita projevující se horečkou, neutrofilií a jemnými erytematózními koetánními plaky paží, krku a hlavy. U tohoto syndromu se může objevit muskuloskeletální, plicní a jaterní postižení. S tímto syndromem byla spojena maligní onemocnění, nejčastěji akutní myelogenetická leukémie.69
autoimunitní hematologické paraneoplastické syndromy zahrnují autoimunitní hemolytickou anémii a trombocytopenii. Tyto syndromy se obvykle vyvíjí u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií a B buněčného lymfomu v důsledku sekrece obou teplé a studené anti-červených krvinek a anti-destiček autoprotilátky.7071
polycytémie v důsledku sekrece erytropoetinu byla spojena s karcinomem ledvin, sarkomy a feochromocytomy.72
Paraneoplastické syndromy nervového systému nejsou časté a vyskytují se u 1% pacientů s maligními onemocněními.65 tyto syndromy jsou výsledkem aktivace autoimunitních mechanismů. Genová exprese onkoneurálních antigenů může vést k tvorbě anti-onkoneurálních autoprotilátek, což vede k různým neurologickým syndromům.2973
encefalomyelitida je zánětlivé onemocnění nervového systému. Bylo hlášeno u pacientů s SCLC a anti-Hu protilátkami. Zánětlivý proces může ovlivnit dorzální ganglie, míchu, autonomní a periferní nervový systém.387475
pacientů s SCLC, 1-3% přítomné s Lambert-Eatonova myastenického syndromu (LEMS). Proximální svalová slabost, autonomní dysfunkce a postižení kraniálních nervů charakterizují tuto poruchu.V séru pacientů s LEMS bylo nalezeno 76 protilátek s protinapěťovým kalciovým kanálem. Váží aktivní zónu presynaptických cholinergních synapsí a blokují vstup vápníku nezbytný pro uvolňování acetylcholinu.77
u pacientů s nádorovým onemocněním se může vyvinout motorická, senzorická nebo autonomní periferní neuropatie. U pacientů s SCLC, kteří generují vysoké titry anti-Hu protilátek vyvinout akutní formu a rychle progresivní senzorická neuropatie všech končetin. Alternativně se mohou projevit autonomní polyneuropatií projevující se gastroparézou, posturální hypotenzí nebo retencí moči.75 motor periferní neuropatie spojené s anti-Hu patří syndrom Guillain-Barré syndromu u pacientů s hodgkinovou chorobou a přední roh buňky neuropatie u pacientů s lymfomem.
periferní polyneuropatie se vyskytuje přibližně u 5% pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií. Ve většině těchto případů monoklonální složka váže glykuronylsulfátový epitop na glykoprotein spojený s myelinem (MAG). Vazba anti-MAG na periferní nervy vede k rozvoji demyelinizační periferní neuropatie.78 Pacientů s mnohočetným myelomem se mohou vyvinout periferní senzomotorické polyneuropatie v důsledku vazba IgG nebo IgA monoklonální proteiny 58, 43 a 8 kDa lidské endoneurium antigeny.
syndrom Stiff man je charakterizován závažným spasmem kosterních svalů. Byl hlášen u pacientů s SCLC, karcinomem prsu a thymomem a bylo zjištěno, že je spojen s protilátkami proti amfifyzinu. Tento autoprotilátek reaguje s 128 kDa protein na synaptický terminál, který se váže na váček core protein adaptér AP2 a dynamin. Vazba této autoprotilátky na amfifyzin zabraňuje uvolňování neurotransmiterů.79 Neuromyotonie je další klinickou entitou charakterizovanou ztuhlostí a prodlouženou aktivitou svalů. To bylo spojeno s anti-Hu protilátkou.75
byly hlášeny různé paraneoplastické syndromy ledvin. Membranózní nefropatie, klinická entita projevující se nefrotickým syndromem, je vysoce spojena s malignitami. Bylo zjištěno, že dvacet dva procent případů idiopatické membránové nefropatie má rakovinu, nejčastěji rakovinu plic, tlustého střeva a žaludku. V bazální membráně některých pacientů s membránovou nefropatií spojenou s rakovinou bylo zjištěno ukládání antigenů spojených s rakovinou.
Pacientů s lymfoproliferativními malignitami, a zejména Hodgkinova lymfomu, také rozvíjet nefrotický syndrom, ale histologické rysy jsou minimální změna onemocnění. Bylo hlášeno, že až u 50% pacientů s Hodgkinovým lymfomem se může vyvinout minimální změna glomerulopatie. Jiné renální paraneoplastické syndromy zahrnují vývoj rychle progresivní glomerulonefritidy u pacientů s poruchami plazmatických buněk a fokální a segmentální glomerulonefritidy u pacientů s lymfomem T buněk.80
data naznačují, že maligní transformace může být spojena s imunitní dysregulací, aktivace B a T buněk a vznik široké spektrum patogenních autoprotilátek, které vyústí v rozvoj různých klinických subjekty.
revmatismus po chemoterapii
pacienti s maligními onemocněními se mohou po chemoterapii vyvinout revmatické projevy. První zpráva o této souvislosti mezi chemoterapií a revmatismem byla popsána u osmi pacientů s rakovinou prsu, kteří byli léčeni adjuvantní chemoterapií. Všichni pacienti dostávali cyklofosfamid v kombinaci buď s methotrexátem a fluorouracilem, nebo s doxorubicinem a fluorouracilem. Revmatické příznaky se objevily 2-16 měsíců po ukončení chemoterapie a zahrnovaly myalgii, artralgii, artritidu, periartikulární otok a tenosynovitidu. U všech pacientů byla rychlost sedimentace erytrocytů normální a u jejich sér nebyl zjištěn revmatoidní faktor.81
následné studie uváděly podobnou souvislost mezi chemoterapií rakoviny prsu a revmatismem.8283 tento syndrom byl také zaznamenán u pacientů s rakovinou vaječníků a non-Hodgkinovým lymfomem.8384 v přehledu 23 případů žen s rakovinou prsu, u nichž se po chemoterapii vyvinul revmatismus, se u jednoho pacienta vyvinula SLE. Tato pacientka však měla autoimunitní hemolytickou anémii před diagnózou karcinomu prsu, což naznačuje, že chemoterapie může aktivovat autoimunitní mechanismy.85 bylo také zjištěno, že chemoterapie může zhoršit revmatické příznaky u pacientů, kteří měli stížnosti před chemoterapií.
mechanismus tohoto syndromu není jasný a může být multifaktoriální. Možné mechanismy zahrnují stažení steroidů, časnou menopauzu nebo vedlejší účinky cyklofosfamidu a dalších chemoterapeutických látek.86 devět z 23 pacientů zařazených do Warnerovy série85 vyvinulo revmatické příznaky krátce po zahájení léčby tamoxifenem. V jiné studii se u tří pacientů po léčbě tamoxifenem vyvinula zánětlivá polyartritida.87
po léčbě jinými chemoterapeutickými látkami se mohou vyvinout revmatické a autoimunitní rysy. Raynaudův jev se může objevit po léčbě bleomycinem, vinblastinem a cisplatinou.88digitální ischemie a nekróza byly spojeny s 5-fluorouracilem.Po léčbě bleomycinem bylo hlášeno 89 onemocnění podobné SSc. Raynaudův jev, ztluštění kůže a plicní fibróza charakterizují tuto entitu.
léčba neoplastických onemocnění imunomodulačními látkami může vést ke stavu autoimunity. Léčba interferonem α byla spojena s tvorbou autoprotilátek a indukcí autoimunitních poruch.Během a po léčbě interferonem bylo zjištěno 90 autoprotilátek štítné žlázy, včetně antithyroglobulinu a antithyroidní peroxidázy, a autoprotilátek spojených s autoimunitní hepatitidou.90 podobně se po léčbě interferonem může vyvinout symetrická polyartritida, SLE a další autoimunitní onemocnění.91-93
Několik případů pacientů s myeloproliferativními poruchami, včetně chronické myeloidní leukémie a esenciální trombocytóza vyvinutý SLE po léčbě interferonem α a interferonu γ.91-93 Dvacet sedm (20%) 137 pacientů s chronickou myeloidní leukémií nebo esenciální trombocytóza vyvinula revmatická symptoms93 po léčba interferonem. Během léčby interferonem mělo pozitivitu antinukleárních protilátek 18 (72%) z 25 pacientů s chronickou myeloidní leukémií. Z toho 15 hlášených příznaků souvisejících s revmatickými onemocněními a tři pacienti splnili klasifikační kritéria pro SLE. V jiné studii 19% 135 pacientů s maligní karcinoid syndrom vyvinula autoimunitní onemocnění, včetně autoimunitních onemocnění štítné žlázy, SLE, perniciózní anémie, a vaskulitida.94
údaje naznačují, že léčba interferonem může vyvolat rozvoj autoimunity a neměla by se používat u pacientů s klinickými a laboratorními znaky naznačujícími autoimunitní onemocnění.
