V pohybu, aby si léky na rakovinu k pacientům rychleji, některé nedávné zrychlené schválení drog byly na základě celkové míry odpovědí (ORRs), spíše než tradiční onkologie parametrech celkového přežití (OS) nebo přežití bez progrese (PFS).
Pro tuto zprávu funkce, Medscape Lékařské Zprávy oslovil několik onkologie odborníci se zeptat, co si myslí o tento vývoj.
hlavní krok k rychlejšímu schvalování léků byl proveden v roce 2013, kdy americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) představil několik nových přístupů. K urychlení vývoje léků, které „adresa neuspokojené léčebné potřeby v léčbě závažné nebo život ohrožující stav,“ agentura zřízená fast-track označení, průlom terapie jmenování, zrychlené schválení, a prioritní recenze označení.
V těchto nových regulačních drah, jednoramenných studiích, které mají potenciál pro zkreslení, protože jim chybí srovnávacím rameni poskytují podporu pro regulační schválení. V některých případech bylo novým lékům uděleno zrychlené schválení pouze na základě koncového bodu ORR.
to je vhodný koncový bod, uzavřela nedávná studie zveřejněná v červnovém čísle JAMA Oncology.
Konkrétně, autoři dospěli k závěru, že jejich „data naznačují, že vysoké ORR (např. statisticky vyšší než ORR 30%) je odpovídající koncový bod pro jednoramenné studie s cílem prokázat průlom činnost single-agent protinádorové terapie.“
s autorkou Laurence h. Schwartz, MD, z Radiodiagnostické Oddělení na Kolumbijské Univerzitě v New Yorku, tyto vědci také zpráva“, že single-agent režimy s ORRs statisticky vyšší než 45% a měl 100% úspěšnost, zatímco ti s ORRs statisticky vyšší než 30% 89% úspěšnost.
„Tato analýza byla omezena na studiích v non-malá buňka rakovina plic (NSCLC), kolorektálního karcinomu (CRC), renální karcinom (RCC) a melanom — z nichž všechny mohou být snadno měřena pomocí Kritérií Hodnocení Odpovědi U Solidních Nádorů (RECIST).
„další studie budou nutné před tyto údaje mohou být použity pro takové rakoviny jako je rakovina prsu, prostaty a rakoviny vaječníků, který může mít výraznou zátěž onemocnění, které je více obtížné měřit na počítačová tomografie,“ vědci píší v jejich diskusi.
Přiblížil za komentář, Alan P. Venook, MD, z Helen Diller Family Komplexní Cancer Center na University of California v San Francisco, vysvětlil, že některé varianty rakoviny součástí této analýzy může být snadno měřitelné. Například, u pacientů s BRAF V600E mutant metastatického CRC mají často peritoneální onemocnění nebo maligní ascites, a proto nemají snadno „měřitelné“ nemoc — to je zásadní problém, protože různé výzkumné strategie jsou uplatňována k cíli této specifické podskupiny pacientů s CRC.
„Jednou z výhod ORR (na rozdíl od time-to-event koncové body jako PFS nebo OS) je, že to může být přesně měřeno v jednoramenných studiích, protože nádor reakci lze přímo připsat na terapii a spontánní regrese je extrémně vzácná v nepřítomnosti léčby,“ píší autoři pozváni komentář.
autory jsou Gideon m. Bluementhal, MD a Richard Pazdur, MD z Centra FDA pro hodnocení a výzkum léčiv. Oni tvrdí, že desítky let trvající zkušenosti s RECIST umožňuje „srovnání s historickými kontrolami a stanovena kritéria pro nové terapie překročit s cílem být lepší než dostupné terapie.“
FDA komentátoři také uvedl, že analýzy jsou prezentovány v JAMA Oncology zpráva byla v souladu s jejich vlastní meta-analýza léčby u NSCLC, „v němž velký rozsah ORR efekt byl spojen s velkým velikosti přežití bez progrese zlepšení.“
Podrobnosti o Retrospektivní Analýzu
analýza byla provedena na 578 zkoušky z celkové Analýzy Clinicaltrials.gov databáze z Klinických Studií Transformace Iniciativy na Duke University.
celkem bylo analyzováno 874 léčebných ramen, z nichž 542 ramen uvádělo ORR. Ze zkoumaných ramen ORR bylo 46% ve studiích pro NSCLC, 28% pro CRC a 13% pro melanom a RCC. Šedesát procent bylo studií fáze 2 a 22% studií fáze 3. Dvacet osm procent ramen ORR se dívalo na terapie s jednou látkou a 72% na kombinované režimy. Z jednočinných zbraní vedlo 15% ke schválení regulačními orgány.
ačkoli ORR pro některé z jednotlivých látek překročil maximální Orr hlášené z předchozích studií, ne všechny byly schváleny na základě ORR. Sutinib (Sutent, Pfizer) v RCC byla schválena na základě ORR 53% a crizotinib (Xalkori, Pfizer) byl schválen v NSCLC na základě ORR o 74%.
ostatní látky však byly schváleny podle PFS nebo OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) u NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) v melanomu, axitinib (Inlyta, Pfizer) v RCC, a vemurafenib (Zelboraf, Genentech) v melanomu.
vědci poukazují na to, že při vysoké ORR může být adekvátní pro regulační schválení pro jednotlivé agenty, kombinovaná terapie je více pravděpodobné, že vyžadují randomizované studii ukázat, že přidání druhého agenta je pravděpodobné, že ke zlepšení PFS a OS.
Jaký Koncový Bod Je Vhodný?
komentátoři FDA poukázali na to, že v regulačním schválení je zvažováno několik dalších faktorů: Klinická farmakologie, bezpečnostní profil, kontext maligního novotvaru, neuspokojená lékařská potřeba a dostupnost dalších bezpečných a účinných terapií.
vysoká ORR proto není vždy slam-dunk pro schválení regulačními orgány.
například, pro dacomitinib (vyvinutý Pfizer) u NSCLC, ORR 54% u fáze 2 studie nevedla k regulační schválení pro agent v onemocnění, pro které další účinné látky jsou k dispozici, včetně gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib, a icotinib.
FDA regulační orgány také uvádějí, že jejich zkušenosti s imunitní checkpoint inhibitory naznačuje, že ORR nemusí plně zachycovat výhody těchto látek, a jeden může zvážit další faktory, jako je růst nádoru kinetika, hloubka odpovědi, trvání odpovědi, a objem nádoru.
Tyto alternativní metriky mohou poskytnout vhled do klinické prospěch agenta a Drs Blumenthal a Pazdur poradit lék vývojáři a výzkumníci používat tyto metriky „na pomoc v krmných priorit, optimalizace kombinatorické přístupy, a lépe informovat ‚go/no-go‘ rozhodování.“
„Pro regulátory, více sofistikované a rafinované metriky vám pomohou při identifikaci budoucích průlomových terapií a v rozvojových lepší náhradníky předvídat dlouhodobé klinické výsledky,“ regulátoři uzavřít.
ASCO Doporučení
Doporučení pro koncové body, které chcete zvážit v klinických studiích byly stanoveny podle Americké Společnosti Klinické Onkologie (ASCO) Klinicky významné Výsledky Pracovní Skupiny v roce 2014.
tento dokument uvádí, že u rakoviny pankreatu, plic, tlustého střeva a prsu byly PFS a OS považovány za vhodné cíle léčby.
u jiných typů nádorů bylo považováno za vhodné klinicky významné zlepšení o 25% a absolutní zvýšení PFS a/nebo OS o 2,5 měsíce ve srovnání s léčbou standardní péče.
kolik léků schválených FDA dosahuje těchto klinicky významných zlepšení navržených ASCO? To byla otázka položená ve studii zveřejněné v červnu v JAMA Oncology, s odpovídajícím autorem Sham Mailankodym, MBBS, z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
tým zjistil, že 47 terapie schválen, 10 (21%) obdržel zrychlené schválení na základě jednoramenné studie, které brání kvantifikace OS a/nebo PFS a srovnání se standardní léčbou.
ze 47 terapií splnilo 25 (53%) požadavky PFS a pouze 9 (19%) splnilo standardy pro OS.
„i když jsme si vědomi důležitosti dílčích zisků v onkologii, musíme také přijmout, že pojem stavby na přírůstkové zisky tím, že kombinuje okrajově efektivní režimy nepřinesla výrazný pokrok pro pacienty s rakovinou, které musíme dosáhnout,“ tým připomínky.
“ věří, že tyto údaje posilují potřebu trvalé zapojení všech zúčastněných stran při zajišťování budeme dělat lépe pro naše pacienty,“ uzavírají.
Aktuální Myšlení pro sledované vlastnosti pro Regulační Schválení
Medscape Lékařské Zprávy se natáhl na několik vědců, kteří se účastní klinických studií určit, co může být vhodné koncové body k určení účinnosti léku.
Dr. Venook komentoval koncový bod ve studiích na CRC.
pacienti s CRC pravděpodobně dostali mnoho linií terapie pozdě v jejich nemoci, Dr. Venook vysvětlil Medscape Medical News. U těchto pacientů bude obtížné získat smysluplné odpovědi. Při zvažování regulačního schválení je důležité vzít v úvahu uvažovaného agenta a průběh onemocnění. Uvedl, že doporučení ASCO 2014 by byla vhodná pro koncové body v CRC – pro pokročilé onemocnění, zlepšení OS a PFS o 3 až 5 měsíců.
„v současném prostředí nemusí být nedostatek odpovědi relevantní,“ řekl. „Trvalá stabilní nemoc může být prospěšná pro pacienty, kteří jasně postupují, když začnou studovat léčbu,“ dodal doktor Venook.
Brian I. Rini, MD, z Clevelandské kliniky v Ohiu, komentoval klinické studie v RCC.
„ORR může být přijatelným koncovým bodem pro regulační schválení, pokud neexistuje příliš mnoho agentů,“ řekl. „Je to okamžitý a dosažitelný cíl,“ dodal. Sunitinib byl mezi prvními agenty, kteří měli schválení založené na ORR. Nyní však existuje 11 schválených agentů pro RCC. Většina ostatních činidel byly schváleny na základě PFS jako regulační parametr, ale jeden z nejnovějších agenti schválen pro tuto indikaci ukázal, OS prospěch — to byla imunoterapie, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
Klinického hodnocení end-body byly projednány Michael A. Postow, onkolog v Memorial Sloan Kettering Cancer Center a Georgina Dlouho, PhD., MBBS, od Melanomu Ústav Austrálii na Univerzitě v Sydney.
„s rostoucím individuálním přístupem při léčbě pacientů s rakovinou budou velké klinické studie těžší,“ řekl Dr. Postow Medscape Medical News. „Přestože je přežití zlatým standardem, musíme mít kratší koncové body a ne takové, které vyžadují dlouhou dobu sledování,“ dodal.
kromě toho, Dr. Postow poukázal na to, melanomu, budoucnost drogy, i když efektivní, může být schopen překročit přežití výhody viděn s aktuálně schválených agentů.
„míra PFS je nejlepší a nejpřesnější koncový bod, protože zahrnuje všechny klinické přínosy,“ řekl Dr. Long Medscape Medical News.
nedávno spoluautorkou komentáře v The Lancet Oncology se svým kolegou Paolem a. Asciertem z Neapole v Itálii. Tvrdí, že míra PFS je důležitým cílovým parametrem, který má být hlášen v klinických studiích.
Dr Dlouhou vysvětlil Medscape Lékařské Zprávy, že PFS zahrnuje všechny pacienty, kteří mají prospěch, včetně těch, kteří nevykazují odpověď podle RECIST, ale kteří mají dlouhodobé stabilizaci jejich rakovinu.
„na Rozdíl od restriktivní opatření, trvání odpovědi, která analyzuje pouze ve prospěch respondentů, přežití bez progrese záznamy negativní událost, pokud pacient postupuje, zemře, nebo změny protinádorové terapie,“ Dr. Ascierto a Dr Dlouho, psát, argumentovat, že tyto události jsou „nejvíce relevantní klinické cílové parametry v léčbě pacientů s pokročilou rakovinou.“
“ Otázkou však je, jaká míra přežití bez progrese by měla být použita?“dodávají.
naznačují, že medián PFS nemusí důsledně odrážejí dlouhodobý přínos léku, a památka PFS sazby na 1 rok, 2 roky, 3 roky by měl být trvale hlášené v klinických studiích.
„Tato analýza zahrnuje jak kontrolu nádoru a dobu trvání kontroly, je pacient středem (na rozdíl od poměry rizik, které jsou pro pacienty obtížné pochopit), je snadné pochopit, pokud jde o prospěch, a může být stanovena včas, aniž by po progresi léčba mást jeho výkladu,“ tvrdí.
podle Dr Long může být Orr nejhorším cílovým parametrem pro cílené terapie. „Není to nejlepší čas na postup,“ řekla. I když pacienti reagují, primární rezistence rychle zapadá, vysvětlila.
několik autorů dostává konzultační poplatky a honoráře od několika farmaceutických společností.
