domorodí obyvatelé těchto zemí byli Juríes-Tonocotés, Sanavirones a další kmeny. Santiago del Estero je stále domovem asi 100 000 mluvčích místní odrůdy Quechua, což z něj činí nejjižnější základnu jazyka Inků. Když se jazyk dostal do oblasti a jak, zůstává nejasný-možná dokonce dorazil pouze s domorodými jednotkami, které doprovázely první španělské výpravy.
Diego de Rojas poprvé dosáhl této země v roce 1542. Francisco de Aguirre založil město Santiago del Estero v roce 1553 jako nejsevernější město založil španělský dobyvatel přichází od Tichého Oceánu.
Santiago pak přešel pod různými vládami, z intendency Tucumán k Audiencia de Charcas, pak zase do Tucumánu, která byla později označena kapitálu.
v roce 1699 se však biskup přestěhoval do Córdoby a vláda se o dva roky později přestěhovala do Salty. Kromě toho stříbrná cesta mezi Buenos Aires a Místokrálovstvím Peru prošla Tucumánem spíše než Santiagem. Kombinace těchto okolností drasticky snížila význam města a území a počátkem 19. století mělo město sotva 5 000 obyvatel.
s vytvořením záměru Salty byl Santiago del Estero převeden do nového záměru Tucumánu. Uprostřed národního konfliktu, Santiago del Estero odděleny od Tucumánu v roce 1820, přichází pod kontrolou pro-samostatnost Guvernér Juan Felipe Ibarra. Mezi nové provincie je nejvíce efektivní obhajuje během jeho prvních desetiletích byl Amancio Jacinto Alcorta, mladý skladatel duchovní hudby, který, představující jeho provincie z roku 1826 do roku 1862, pomohl modernizovat obchodu a jeho zdanění v nestabilní mladý národ a podporovat domácí bankovní a kreditní. V roce 1856 byla formulována provinční ústava.
na začátku 20. století Santiago del Estero získal část zemí, které byly předmětem sporu s provincií Chaco. Do té doby měla provincie čtyři města a 35 000 obyvatel, z nichž většina žila v nejistých podmínkách. Stavba přehrady Los Quiroga v roce 1950 umožnila zvýšit produktivitu jinak vyprahlé půdy zavlažováním.
Během roku 1890, národní tvůrci politiky byli informováni o trochu propagoval turistické trase severozápadně od města Santiago del Estero, kdy, i přes bídné nedostatek dopravy nebo ubytování, vybavení, stálý proud návštěvníků jel na koni přes skalnatý terén pro hodin zájmu těší shluk minerálních pramenů zřídka zmínil, protože Španělé měli první si jich všiml v roce 1543.
Argentinské Ministerstvo zemědělství pověřilo profesora chemie na univerzitě v Buenos Aires Hercules Cortiho, aby studoval prameny. Dokončení své zprávě v roce 1918, Corti uvedl, že Río Hondo Horké Prameny byly mezi nejvíce terapeutická na zemi a přichází v době, kdy minerálních pramenů se stává přední destinací pro zdravotní turistiku, Río Hondo rychle začal přitahuje návštěvníky z celé Argentiny. Zrušil jako veřejná resort v roce 1932, první formální hotel zařízení byla zahájena v pozdní 1940.
V roce 1948, provincie zvolen Peronist aktivista Carlos Arturo Juárez Guvernéra provincie. Hlavní politická postava Santiaga del Estera na konci 20. století byl Juárez energický a ambiciózní a brzy se stal nepostradatelným pro místní politiku (většinou prostřednictvím proxy). Považován za Vůdce, 1990, byla snadno objednání jeho soupeřů úmrtí, včetně těch z bývalého Guvernéra César Iturre v roce 1996 a Biskupa Gerardo Sueldo v roce 1998.
smrt dvou místních mladých žen, nicméně, vystavené Juárez je vrah, Antonio Musa Azar, a, tváří v tvář s nepopiratelný odkazy na Musa Azar litanie minulých vraždách a vydírání, Juárez odstoupil na konci roku 2002. Jeho manželka Nina Aragonés de Juárez byla vybrána, aby ho nahradila; sama byla z funkce odvolána na příkaz prezidenta Néstora Kirchnera v březnu 2004.