Roli v oxidativní stressEdit
především, SOD1 je stěžejní v reaktivní formy kyslíku (ROS) propuštění během oxidativní stres tím, že ischemicko-reperfuzního poškození, konkrétně v myokardu jako součást infarkt (také známé jako ischemická choroba srdeční). Ischemická choroba srdeční, která je výsledkem okluze jedné z hlavních koronárních tepen, je v současné době stále hlavní příčinou morbidity a úmrtnosti v západní společnosti. Během reperfúze ischemie uvolňování ROS v podstatě přispívá k poškození a smrti buněk přímým účinkem na buňku i apoptotickými signály. Je známo, že SOD1 má schopnost omezit škodlivé účinky ROS. SOD1 je jako takový důležitý pro své kardioprotektivní účinky. Kromě toho byl SOD1 zapojen do kardioprotekce proti ischemicko-reperfuznímu poškození, například během ischemické stabilizace srdce. I když velký výbuch ROS je známo, že vést k poškození buněk, mírné uvolnění ROS z mitochondrií, které se vyskytuje v průběhu nesmrtící krátkých epizod ischemie, mohou hrát významnou spouštěcí roli v signální transdukční ischemické stabilizace, což vede ke snížení poškození buněk. Bylo dokonce zjištěno, že během tohoto uvolňování ROS hraje SOD1 důležitou roli při regulaci apoptotické signalizace a buněčné smrti.
v jedné studii byly delece v genu hlášeny ve dvou familiárních případech keratokonu. Myši postrádající SOD1 mají zvýšenou ztrátu svalové hmoty související s věkem (sarkopenie), časný vývoj katarakty, makulární degenerace, involuce brzlíku, hepatocelulární karcinom a zkrácenou životnost. Výzkum naznačuje, že zvýšené hladiny SOD1 by mohly být biomarkerem chronické toxicity těžkých kovů u žen s dlouhodobými výplněmi zubního amalgámu.
amyotrofická laterální skleróza (Lou Gehrigova choroba)Edit
mutace (více než 150 dosud identifikovaných) v tomto genu byly spojeny s familiární amyotrofickou laterální sklerózou. Několik důkazů však také ukazuje, že divoký typ SOD1 je za podmínek buněčného stresu zapojen do významné frakce sporadických případů ALS, které představují 90% pacientů s ALS.Nejčastější mutací jsou A4V (v USA) a H46R (Japonsko). Na Islandu byl nalezen pouze SOD1-G93S. Nejvíce studovaným als myším modelem je G93A. pro tento gen byly hlášeny vzácné varianty transkriptu.
prakticky všechny známé mutace SOD1 způsobující ALS působí dominantním způsobem; jediná mutantní kopie genu SOD1 postačuje k vyvolání onemocnění. Přesný molekulární mechanismus (nebo mechanismy), kterými mutace SOD1 způsobují onemocnění, nejsou známy. To se zdá být nějaký druh toxické získat funkce, jako mnoho onemocnění spojené SOD1 mutanti (včetně G93A, a A4V) zachovat enzymatickou aktivitu a Sod1 knockout myši nemají rozvíjet ALS (i když vykazují silné závislé na věku distální motorická neuropatie).
ALS je neurodegenerativní onemocnění charakterizované selektivní ztrátou motorických neuronů způsobujících svalovou atrofii. Produkt oxidace DNA 8-OHdG je dobře zavedeným markerem oxidačního poškození DNA. 8-OHdG se hromadí v mitochondriích spinálních motorických neuronů osob s ALS. V transgenních ALS myši útočiště mutant genu SOD1, 8-OHdG také hromadí v mitochondriální DNA míšní motorické neurony. Tato zjištění naznačují, že oxidační poškození mitochondriální DNA motorických neuronů v důsledku změněné SOD1 může být významným faktorem v etiologii ALS.
A4V mutationEdit
A4V (alanin v kodonu 4 změněn na valin) je nejčastější ALS-způsobuje mutace v populaci USA, s přibližně 50% SOD1-ALS pacienti nesoucí A4V mutace. Přibližně 10 procent všech amerických familiárních případů ALS je způsobeno heterozygotními mutacemi A4V v SOD1. Mutace se zřídka vyskytuje mimo Ameriku.
nedávno bylo odhadnuto, že k mutaci A4V došlo před 540 generacemi (~12 000 lety). Haplotyp obklopující mutaci naznačuje, že mutace A4V vznikla u asijských předků domorodých Američanů, kteří se dostali do Ameriky přes Beringovu úžinu.
mutant A4V patří k mutantům podobným WT. Pacienti s A4V mutace vykazují proměnné věk nástupu, ale rovnoměrně velmi rychlý průběh onemocnění, průměrné přežití po nástupu 1,4 let (oproti 3-5 let s další dominantní SOD1 mutace, a v některých případech, jako jsou H46R, podstatně delší). Toto přežití je podstatně kratší než NEMUTANTNÍ SOD1 vázané ALS.
H46R mutationEdit
H46R (histidin v kodonu 47 změněn na arginin) je nejčastější ALS-způsobuje mutace v Japonské populace, s o 40% Japonských SOD1-ALS pacientů nesoucích tuto mutaci. H46R způsobuje hlubokou ztrátu vazby mědi v aktivním místě SOD1 a jako takový je h46r enzymaticky neaktivní. Průběh onemocnění této mutace je extrémně dlouhý, přičemž typická doba od nástupu do smrti je přes 15 let. Myší modely s tímto mutace nevykazují klasické mitochondriální vakuolizace patologie vidět v G93A, a G37R ALS myší a na rozdíl od G93A myši, nedostatek velkých mitochondriální antioxidační enzym, SOD2, nemá žádný vliv na vlastní průběh onemocnění.
mutace G93AEDIT
G93A (glycin 93 změněn na alanin) je poměrně vzácná mutace, ale byla studována velmi intenzivně, protože to byla první mutace, která byla modelována u myší. G93A je pseudo – WT mutace, která ponechává enzymovou aktivitu neporušenou. Vzhledem k připravené dostupnosti myši G93A z Jackson Laboratory bylo v tomto modelu provedeno mnoho studií potenciálních cílů léčiv a mechanismů toxicity. Alespoň jeden soukromý výzkumný ústav (ALS Therapy Development Institute) provádí rozsáhlé drogové obrazovkách výhradně v tomto myším modelu. V současné době není známo, zda jsou nálezy specifické pro G93A nebo použitelné pro všechny ALS způsobující SOD1 mutace. To bylo argumentoval, že určité patologické rysy G93A myši jsou díky nadměrné expresi artefaktů, zejména těch, které se týkají mitochondriální vakuolizace (G93A myši běžně používá od Jackson Lab má více než 20 kopií lidského genu SOD1). Alespoň jedna studie zjistila, že určité rysy patologie jsou idiosynkratické vůči G93A a nejsou extrapolovatelné na všechny mutace způsobující ALS. Další studie ukázaly, že patogeneze G93A, a H46R modely jsou jasně zřetelné, některé léky a genetické zásahy, které jsou velmi prospěšné/škodlivé v jeden model má buď opačný nebo žádný účinek v jiných.
Downův syndromedit
Downův syndrom (DS)je způsoben trojnásobkem chromozomu 21. Oxidační stres je považován za důležitý základní faktor v patologických stavech souvisejících s DS. Zdá se, že oxidační stres je způsoben triplikací a zvýšenou expresí genu SOD1 umístěného v chromozomu 21. Zvýšená exprese SOD1 pravděpodobně způsobuje zvýšenou produkci peroxidu vodíku, což vede ke zvýšenému poškození buněk.
bylo zjištěno, že hladiny 8-OHdG v DNA osob s DS, měřené ve slinách, jsou významně vyšší než v kontrolních skupinách. Hladiny 8-OHdG byly také zvýšeny v leukocytech osob s DS ve srovnání s kontrolami. Tato zjištění naznačují, že oxidační poškození DNA může vést k některým klinickým rysům DS.
