baggrund: Klinisk er de dødelige fænotyper af human prostatacancer karakteriseret ved deres progression til androgen-uafhængighed og deres tilbøjelighed til at danne osseøse metastaser. Vi rapporterede tidligere om etablering af androgenuafhængige (AI) humane prostatacancercellelinjer afledt af androgenafhængige (AD) lncap-celler, med androgenuafhængighed defineret som prostatacancercellernes evne til at vokse i kastrerede værter. En af underlinjerne, C4-2, viste sig at være AI, stærkt tumorigenisk og metastatisk, med en tilbøjelighed til metastase til knoglen.
metoder: vi etablerede AI-og knoglemetastatiske celleunderlinjer B2, B3, B4 og B5 fra forældrenes C4-2-underlinie ved hjælp af en tidligere etableret coinokuleringsprocedure. Vi bestemte den biologiske opførsel af forældrenes og afledte LNCaP-underlinjer in vivo og in vitro, såvel som deres molekylære og cytogenetiske egenskaber.
resultater: i modsætning til andre humane prostatacancermodeller deler lncap-progressionsmodellen bemærkelsesværdige ligheder med human prostatacancer. Vi observerede et sammenligneligt mønster af metastase fra primær til lymfeknude og til det aksiale skelet med en overvejende fænotype af osteoblastisk reaktion; 25-37, 5% af dyrene udviklede paraplegi. Cytogenetiske og biokemiske karakteriseringer af lncap-underlinjer indikerer også tætte ligheder mellem human prostatacancer og lncap-progressionsmodellen. Yderligere kromosomale ændringer blev påvist i B2-B5-dellinjer afledt af C4-2 knoglemetastaser. Disse lncap-dellinjer viste sig at vokse hurtigere under forankringsafhængige, men ikke uafhængige forhold. In vitro-invasionen og in vivo metastatisk potentiale af disse lncap-dellinjer korrelerede overraskende med forankringsafhængig og ikke-uafhængig vækst. Derivatet LNCaP sublines, når dyrket in vitro producerede en væsentligt højere (20-30 gange) mængde basale steady-state koncentrationer af PSA end for forældrenes lncap-celler. PSA-produktionen var oprindeligt høj, men blev markant reduceret, når de afledte cellelinjer blev podet og fik lov til at vokse langsigtet in vivo til etablering af tumorer og metastase, hvilket antyder, at ukendte værtsfaktorer afledt enten fra prostata eller knoglen effektivt kan nedregulere PSA-ekspression ved prostatatumorepitel.
konklusioner: LNCaP-modellen for human prostatacancerprogression vil hjælpe med at forbedre vores forståelse af mekanismerne for androgenuafhængighed og osseøs metastase og tumor-vært determinanter for PSA-ekspression.
