Hintergrund: Klinisch sind die letalen Phänotypen von menschlichem Prostatakrebs durch ihr Fortschreiten zur Androgen-Unabhängigkeit und ihre Neigung zur Bildung von Knochenmetastasen gekennzeichnet. Wir berichteten zuvor über die Etablierung von androgenunabhängigen (AI) menschlichen Prostatakrebszelllinien, die von androgenabhängigen (AD) LNCaP-Zellen abgeleitet sind, wobei Androgenunabhängigkeit als die Fähigkeit von Prostatakrebszellen definiert ist, in kastrierten Wirten zu wachsen. Eine der Unterlinien, C4-2, erwies sich als AI, hoch tumorigenisch und metastasierend, mit einer Neigung zur Metastasierung in den Knochen.
Methoden: Wir haben die AI- und knochenmetastatischen Zellunterlinien B2, B3, B4 und B5 aus der elterlichen C4-2-Unterlinie unter Verwendung eines zuvor etablierten Coinoculating-Verfahrens etabliert. Wir haben das biologische Verhalten der elterlichen und derivativen LNCaP-Unterlinien in vivo und in vitro sowie ihre molekularen und zytogenetischen Eigenschaften bestimmt.
Ergebnisse: Im Gegensatz zu anderen menschlichen Prostatakrebsmodellen weist das LNCaP-Progressionsmodell bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit menschlichem Prostatakrebs auf. Wir beobachteten ein vergleichbares Metastasierungsmuster vom primären zum Lymphknoten und zum axialen Skelett mit einem vorherrschenden Phänotyp der osteoblastischen Reaktion; 25-37,5% der Tiere entwickelten eine Querschnittslähmung. Zytogenetische und biochemische Charakterisierungen von LNCaP-Unterlinien weisen auch auf enge Ähnlichkeiten zwischen menschlichem Prostatakrebs und dem LNCaP-Progressionsmodell hin. Zusätzliche chromosomale Veränderungen wurden in B2-B5-Unterlinien nachgewiesen, die von C4-2-Knochenmetastasen abgeleitet waren. Es wurde festgestellt, dass diese LNCaP-Unterlinien unter verankerungsabhängigen, aber nicht unabhängigen Bedingungen schneller wachsen. Das In-vitro-Invasions- und In-vivo-Metastasierungspotential dieser LNCaP-Unterlinien korrelierte überraschenderweise mit Anchorage-abhängigem und nicht -unabhängigem Wachstum. Die derivativen LNCaP-Unterlinien erzeugten bei Kultivierung in vitro eine wesentlich höhere (20-30-fache) Menge an basalen Steady-State-Konzentrationen von PSA als die der elterlichen LNCaP-Zellen. Die PSA-Produktion war anfangs hoch, wurde aber deutlich reduziert, wenn die derivativen Zelllinien inokuliert wurden und langfristig in vivo für die Etablierung von Tumoren und Metastasen wachsen konnten, was darauf hindeutet, dass unbekannte Wirtsfaktoren, die entweder aus der Prostata oder dem Knochen stammen, die PSA-Expression durch das Prostatatumorepithel effektiv herunterregulieren können.
Schlussfolgerungen: Das LNCaP-Modell des Fortschreitens von menschlichem Prostatakrebs wird dazu beitragen, unser Verständnis der Mechanismen der Androgenunabhängigkeit und der knöchernen Metastasierung sowie der Tumor-Wirt-Determinanten der PSA-Expression zu verbessern.
