Plasmaproteinbindung

Nur die ungebundene Fraktion des Arzneimittels wird in der Leber und anderen Geweben metabolisiert. Wenn das Medikament vom Protein dissoziiert, wird immer mehr Medikament metabolisiert. Änderungen in den Spiegeln des freien Arzneimittels ändern das Verteilungsvolumen, da sich das freie Arzneimittel in den Geweben verteilen kann, was zu einer Abnahme des Plasmakonzentrationsprofils führt. Für die Arzneimittel, die schnell metabolisiert werden, ist die Clearance vom hepatischen Blutfluss abhängig. Bei Arzneimitteln, die langsam metabolisiert werden, ändern Änderungen der ungebundenen Fraktion des Arzneimittels direkt die Clearance des Arzneimittels.

Hinweis: Die am häufigsten verwendeten Methoden zur Messung der Arzneimittelkonzentration im Plasma messen sowohl gebundene als auch ungebundene Fraktionen des Arzneimittels.

Die ungebundene Fraktion kann durch eine Reihe von Variablen verändert werden, wie z. B. die Konzentration des Arzneimittels im Körper, die Menge und Qualität des Plasmaproteins und andere Arzneimittel, die an Plasmaproteine binden. Höhere Wirkstoffkonzentrationen würden zu einem höheren Anteil ungebunden führen, da das Plasmaprotein mit Wirkstoff gesättigt wäre und überschüssiges Arzneimittel ungebunden wäre. Wenn die Menge an Plasmaprotein verringert wird (z. B. bei Katabolismus, Unterernährung, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen), wäre auch eine höhere Fraktion ungebunden. Darüber hinaus kann die Qualität des Plasmaproteins beeinflussen, wie viele Arzneimittelbindungsstellen sich auf dem Protein befinden.

Drug interactionsEdit

Die gleichzeitige Verwendung von 2 Medikamenten kann manchmal die ungebundene Fraktion des anderen beeinflussen. Nehmen wir zum Beispiel an, dass Arzneimittel A und Arzneimittel B beide proteingebundene Arzneimittel sind. Wenn Medikament A verabreicht wird, bindet es an die Plasmaproteine im Blut. Wenn Medikament B auch gegeben wird, kann es Medikament A aus dem Protein verdrängen, wodurch die ungebundene Fraktion von Medikament A erhöht wird. Dies kann die Wirkung von Arzneimittel A verstärken, da nur die ungebundene Fraktion Aktivität zeigen kann.

Beachten Sie, dass für Arzneimittel A die prozentuale Zunahme der ungebundenen Fraktion 100% beträgt – daher kann sich die pharmakologische Wirkung von Arzneimittel A möglicherweise verdoppeln (abhängig davon, ob die freien Moleküle ihr Ziel erreichen, bevor sie durch Metabolismus oder Ausscheidung eliminiert werden). Diese Änderung der pharmakologischen Wirkung könnte nachteilige Folgen haben.

Wirklich spürbar ist dieser Effekt allerdings nur in geschlossenen Systemen, in denen der Pool verfügbarer Proteine potentiell um die Anzahl der Wirkstoffmoleküle überschritten werden könnte. Biologische Systeme, wie Menschen und Tiere, sind offene Systeme, in denen Moleküle gewonnen, verloren oder umverteilt werden können und in denen die Proteinpool-Kapazität fast nie durch die Anzahl der Arzneimittelmoleküle überschritten wird. Ein Medikament, das zu 99% gebunden ist, bedeutet, dass 99% der Arzneimittelmoleküle an Blutproteine gebunden sind, nicht dass 99% der Blutproteine an Arzneimittel gebunden sind. Wenn zwei stark proteingebundene Arzneimittel (A und B) in dasselbe biologische System gegeben werden, führt dies zu einem anfänglichen geringen Anstieg der Konzentration des freien Arzneimittels A (da Arzneimittel B einen Teil des Arzneimittels A aus seinen Proteinen ausschleust). Dieses freie Medikament A steht nun jedoch mehr zur Umverteilung in das Körpergewebe und / oder zur Ausscheidung zur Verfügung. Dies bedeutet, dass die Gesamtmenge des Arzneimittels im System ziemlich schnell abnimmt, wobei die Fraktion des freien Arzneimittels (die Konzentration des freien Arzneimittels geteilt durch die Gesamtwirkstoffkonzentration) konstant bleibt und sich die klinische Wirkung fast nicht ändert.

Die Wirkungen von Medikamenten, die sich gegenseitig verdrängen und die klinische Wirkung verändern (obwohl sie in einigen Beispielen wichtig sind), werden in der Regel stark überschätzt, und ein häufiges Beispiel, das fälschlicherweise verwendet wird, um die Bedeutung dieses Effekts anzuzeigen, ist das Antikoagulans Warfarin. Warfarin ist stark proteingebunden (> 95%) und hat einen niedrigen therapeutischen Index. Da ein niedriger therapeutischer Index auf ein hohes Toxizitätsrisiko bei der Anwendung des Arzneimittels hinweist, kann ein potenzieller Anstieg der Warfarinkonzentration sehr gefährlich sein und zu Blutungen führen. Bei Pferden ist es sehr wahr, dass, wenn Warfarin und Phenylbutazon gleichzeitig verabreicht werden, das Pferd Blutungsprobleme entwickeln kann, die tödlich sein können. Dies wird oft als Folge der Wirkung von Phenylbutazon erklärt, das Warfarin aus seinem Plasmaprotein ausstößt, wodurch die Konzentration von freiem Warfarin erhöht und seine gerinnungshemmende Wirkung erhöht wird. Das eigentliche Problem ist jedoch, dass Phenylbutazon die Fähigkeit der Leber beeinträchtigt, Warfarin zu metabolisieren, so dass freies Warfarin nicht richtig metabolisiert oder ausgeschieden werden kann. Dies führt zu einem Anstieg des freien Warfarins und den daraus resultierenden Blutungsproblemen.