por Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
introdução
A colchicina é um medicamento amplamente prescrito e eficaz para o tratamento da artrite gotosa. Plantas como o açafrão-do-outono ou o açafrão-dos-prados (Colchicum autumnale) e o lírio-da-glória (gloriosa superba) contêm alcalóides da colchicina. A colchicina é um inibidor mitótico que termina a divisão celular e pensa-se que tem um efeito anti-inflamatório como um inibidor da migração leucocitária e da secreção de glicoproteínas inflamatórias. Os doentes com toxicidade na cólquica apresentam inicialmente sintomas gastrointestinais de náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal. Os sintomas retardados de toxicidade da colchicina incluem convulsões, disritmias cardíacas, hipotensão, choque, coagulopatia, pancitopenia e insuficiência respiratória, renal e hepática. A morte ocorre mais frequentemente em dois períodos após a ingestão.: nas 48 horas seguintes devido a falência multirregante e subsequente colapso cardiovascular, ou três a sete dias após a ingestão devido a septicemia.
apresentação do caso
uma mulher de 78 anos apresentou ao Serviço de emergência (ED) uma história de náuseas, vómitos, dor abdominal e diarreia durante três dias. Uma semana antes da chegada ao hospital, o paciente teve alta do hospital por uma doença desconhecida. Ela não tinha certeza dos nomes de seus medicamentos, mas admite ter tomado alguns “comprimidos para a dor.”Seu histórico médico passado é significativo para a artrite e ela não tem nenhuma alergia a medicamentos conhecidos.
enquanto na ED o doente ficou taquicárdico, hipotenso com uma pressão arterial sistólica de 50-60 mmHg, e teve paragem respiratória. Ela foi ressuscitada com sucesso e transferida para a unidade de cuidados intensivos entubada e ventilada. Devido à hipotensão, ela foi iniciada com infusões de dopamina, epinefrina e vasopressina com os seguintes sinais vitais: pressão arterial de 116/88 mmHg, frequência cardíaca de 106 batimentos por minuto e temperatura de 94,4 graus. No exame físico, ela não respondeu a estímulos dolorosos, a pele estava fria e seca, e as pupilas estavam em posição média e não reativas. Os sons intestinais estavam normais e os pulmões estavam limpos bilateralmente.
resultados Laboratoriais incluídas sódio 131 meq/L, potássio 5.0 meq/L, cloreto de 91 meq/L, dióxido de carbono 17 meq/L, azoto da ureia no sangue 63 mg/dL, creatinina sérica de 4,4 mg/dL, glicose, 91 mg/dL, contagem de glóbulos brancos 1700 células/mcL, hemoglobina 13.1 gm/dL, plaquetas relatado como aglutinados, CPK, 834 UI/L, CK-MB 13.6 UI/L, troponina < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, plaquetas 93 000/cmm, PT 19 segundos, PTT 39, 5 segundos, INR 1, 9, e CPK 2983.
outra história revelou que o doente tinha tido alta do hospital há uma semana, após um episódio de artrite gotosa aguda para o qual lhe foi receitado 0, 6 mg de colchicina duas vezes por dia. A quantidade total de colchicina ingerida na semana anterior à chegada na ED não estava disponível. Após várias prisões cardíacas, a família retirou o apoio ventilatório.
perguntas
- que sinais, sintomas e história devem aumentar o índice clínico de suspeita de toxicidade da colchicina neste caso?Os sinais e sintomas que este doente apresentou foram consistentes com as diferentes fases de toxicidade da cólquica?Existe um antídoto disponível para envenenamento por cólquica?
Epidemiologia
a principal utilização de colchicina é na prevenção e tratamento de exacerbações dolorosas da artrite gotosa. Mais de dois milhões de americanos sofrem de gota e fatores de risco incluem história familiar, obesidade e consumo regular de bebidas contendo álcool. A gota resulta do aumento dos níveis de urato e ácido úrico mais frequentemente devido à diminuição da eliminação renal. Embora os pacientes possam ter altos níveis de urato por muitos anos, o início de episódios de artrite gotosa aguda é tipicamente após a idade de trinta anos. A gota induzida por fármacos pode resultar de diuréticos, ciclosporina, niacina ou levodopa, uma vez que todos estes fármacos diminuem a eliminação do urato. O excesso de urato resulta na deposição de cristais de ácido úrico nas articulações e no fluido sinovial. Isto estimula a mobilização de leucócitos polimorfonucleares (PMN) e outros mediadores inflamatórios para as articulações afetadas, mais comumente o grande dedo do pé ou cotovelo, resultando em dor intensa, inchaço e um episódio de gota.
Para o tratamento da gota, recomenda-se uma dose de colchicina é de 0,5 to1.2 mg por via oral no início dos sintomas seguido de 0,5-0,6 mg a cada duas horas até que a dor é aliviada ou náuseas, vómitos ou diarreia desenvolve. Os sintomas diminuem geralmente em 12 horas e desaparecem em 48-72 horas. A colchicina também está disponível numa formulação intravenosa administrada sob a forma de 2 mg no início dos sintomas, seguida de 0, 5 mg de seis em seis horas até melhoria dos sintomas até uma dose máxima de 4 mg num período de 24 horas. No ano 2000, a rotulagem incorrecta da colquicina IV em 0, 5 mg/mL em vez de 5 mg/mL resultou em dois casos de toxicidade multirregana significativa e prolongada. Para doentes que apresentem episódios frequentes de artrite gotosa, a dose de profilaxia recomendada é até 2 mg por via oral, por dia, em doses divididas duas a três vezes por dia.Os alcalóides da colchicina encontram-se nas plantas “Colchicum autumnale” (crocus de outono, também conhecido como açafrão dos prados) e “Gloriosa superba” (lírio-da-glória). Menos toxicidade é relatada a partir de plantas contendo colchicina do que a partir da medicação. O açafrão-de-outono e o açafrão-dos-prados são nativos da Inglaterra, Europa e África, mas são cultivados em todos os Estados Unidos e Canadá. As sementes podem conter até 0.8% de colchicina, o corm (pé) até 0,6%, e flores 0,1%. A toxicidade da colchicina pode também resultar da ingestão de material vegetal seco. O lírio-da-Glória pode ser cultivado nos Estados Unidos, mas é nativo de África e Ásia tropical. Os tubérculos contêm aproximadamente 6 mg de colchicina por 10 gramas de tubérculo.
patofisiologia
a eficácia da colchicina no tratamento da gota deve-se à sua capacidade de diminuir a resposta dos granulócitos e de outras células inflamatórias. A colchicina não diminui a produção de urato, aumenta a excreção renal de urato ou possui quaisquer propriedades analgésicas. A colchicina inibe a divisão celular no início da metafase interferindo com fusos mitóticos e transformação de sol-gel em células divisórias e não divisórias. Isto inibe a motilidade, metabolismo e capacidade quimiotáctica dos leucócitos e, eventualmente, resulta em morte celular. A colchicina também demonstrou reduzir os níveis de mediadores inflamatórios, tais como a histamina, para diminuir ainda mais a resposta inflamatória dolorosa à deposição de ácido úrico cristal. Os efeitos anti-mitóticos da colchicina não são específicos dos granulócitos e afectam todas as linhas celulares, resultando em toxicidade multi-orgânica. A taxa de fatalidade para a toxicidade da colchicina é estimada em 10% com ingestões superiores a 0, 5 mg/kg e pode atingir 100% com ingestões superiores a 0, 8 mg/kg.
apresentação clínica
existem fases precoces e tardias da toxicidade da colchicina. Como um inibidor mitótico, os efeitos tóxicos da colchicina são observados pela primeira vez nas células em rápida proliferação do epitélio gastrointestinal. Dentro de duas a doze horas após a ingestão ou administração de colquicina IV, náuseas, dor abdominal, vómitos e diarreia resultando em perdas significativas de fluidos podem ser vistos. Pode ocorrer desequilíbrio electrolítico e hipotensão.
a falência Multirregante segue a fase inicial de envenenamento pela cólquica e geralmente ocorre dentro de oito a 72 horas após a ingestão. Foram notificados choque, delírio, convulsões, enfarte do miocárdio, disritmias cardíacas, edema pulmonar, rabdomiolise, coagulopatia, acidose, paralisia ascendente, insuficiência hepática e renal. A pancitopenia desenvolve-se com a contagem de glóbulos brancos nadirs e sepsia subsequente de três a sete dias após os sintomas iniciais. Os doentes normalmente não recuperam de toxicidade significativa até sete a dez dias após a ingestão.Foram notificadas neuromiopatias sensoriais e motoras, paretesias e outras toxicidades neurológicas após recuperação da segunda fase de envenenamento pela cólquica . Em alguns casos, estes sintomas persistiram durante mais de um ano.
Diagnóstico
o diagnóstico de envenenamento por colchicina deve ser suspeitado em pacientes com mais de trinta com uma história de artrite ou gota, apresentando-se com início de sintomas gastrintestinais como náusea, vômito e diarréia ou sistêmicas falha sugerindo um final de apresentação. Muitos médicos prescrevem a colquicina a tomar até que a gota resolva ou que se desenvolvam sintomas de náuseas, vómitos e diarreia. Esta recomendação pode resultar em sobredosagem não intencional, e em combinação com a falta de propriedades analgésicas da colquicina e o potencial atraso de 12 horas no alívio dos sintomas da gota, muitos pacientes podem não procurar tratamento até que se desenvolva toxicidade orgânica significativa.
os valores laboratoriais úteis no diagnóstico e tratamento do envenenamento por cólquicina incluem electrólitos, azoto ureico sanguíneo, creatinina sérica, glucose e hemograma completo (CBC) com diferencial. Caso se verifique toxicidade significativa nos vários sistemas, devem ser monitorizados os gases sanguíneos arteriais, electrocardiograma, painel de coagulação, testes da função hepática, creatina fosfoquinase (CPK), troponina e análises à urina. Os doentes assintomáticos devem ser observados durante pelo menos oito horas para o desenvolvimento de vómitos, diarreia e outros sintomas gastrointestinais iniciais. Qualquer doente sintomático com suspeita de envenenamento pela cólquica deve ser submetido a monitorização cardiovascular contínua até à resolução dos sintomas devido ao potencial de toxicidade multirregana significativa, incluindo disritmias cardíacas. Os doentes que recuperem da toxicidade inicial da colquicina devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infecção e podem necessitar de um hemograma antes da ingestão, três a sete dias após a possibilidade de pancitopenia tardia.
tratamento
embora o carvão seja potencialmente benéfico na prevenção da absorção da colchicina e da recirculação enterohepática significativa, é de utilidade limitada devido aos sintomas iniciais de náuseas, vómitos e gastrite hemorrágica. A colchicina apresenta uma absorção rápida e excelente e, a menos que o carvão seja administrado antes do início da toxicidade gastrointestinal, a sua utilização pode agravar os sintomas e ser de benefício limitado. Devido ao extenso volume de distribuição da colchicina e à excelente ligação aos tecidos, a hemodiálise e a hemoperfusão não removem eficazmente o medicamento e não são recomendadas a menos que sejam utilizadas como medida de suporte para doentes com insuficiência renal.
os cuidados de suporte agressivos são críticos no tratamento de doentes envenenados com colquicina. A reanimação precoce dos fluidos e a correcção das anomalias electrolíticas são essenciais. Disritmias cardíacas, enfarte do miocárdio, convulsões, infecções, coagulopatia, rabdomiólise, falência renal e hipotensão devem ser tratadas sintomaticamente se ocorrerem. Suporte ao ventilador e transfusões de produtos sanguíneos são muitas vezes necessários no paciente severamente envenenado por colquicina. Os doentes que desenvolvam supressão da medula óssea devem ser submetidos a Precauções neutropénicas. Foram utilizados factores de estimulação de colónias como o G-CSF para o tratamento da leucopenia induzida pela colchicina. Na Europa, foi utilizada uma solução experimental de anticorpos de colquicina Fab para tratar doentes com intoxicação grave por colquicina, no entanto, este medicamento não está actualmente disponível comercialmente na Europa ou nos Estados Unidos.
discussão de questões de caso
- quais os sinais iniciais, sintomas e história devem aumentar o índice clínico de suspeita de toxicidade da colchicina neste caso?
náuseas persistentes, dor abdominal, vómitos e diarreia num doente com história de artrite deve dirigir imediatamente o médico para considerar o envenenamento por colquicina no diagnóstico diferencial.Os sinais e sintomas que este doente apresentou foram consistentes com as diferentes fases de toxicidade da cólquica?
os sintomas gastrointestinais iniciais seguidos de hipotensão, depois o colapso cardiovascular e a neutropenia são consistentes com envenenamento por cólquica.Existe um antídoto disponível para envenenamento por cólquica?
não está disponível Nenhum antídoto disponível no mercado. Cuidados de suporte agressivos é o tratamento de envenenamento por colquicina.
