diarreia crónica debilitante causada pela infecção generalizada por citomegalovírus Gastrointestinal num adulto Imunocompetente

Abstract

infecção por citomegalovírus Gastrointestinal (CMV) é uma infecção oportunista comum em doentes imunocomprometidos, especialmente doentes com síndrome de Imunodeficiência Adquirida e receptores de transplante. Em contraste, a infecção por CMV do tracto gastrointestinal é rara em indivíduos imunocompetentes. Relatamos um caso de diarréia grave, prolongada e debilitante causada por infecção generalizada CMV do trato gastrointestinal em uma mulher idosa sem imunossupressão aparente. Uma extensa investigação de diagnóstico demonstrou que a doença associada ao CMV afecta tanto os tractos gastrintestinais superiores como inferiores (esófago, intestino delgado e cólon). Um envolvimento simultâneo tão extenso do tracto alimentar num doente imunocompetente é raro e apresenta um desafio de diagnóstico e terapêutico. O diagnóstico baseou-se numa combinação de resultados da análise da reacção em cadeia endoscópica, histopatológica, serológica e polimerase e o nosso doente foi tratado com sucesso com ganciclovir intravenoso. O nosso caso demonstra que a infecção por CMV gastrointestinal deve ser considerada no diagnóstico diferencial de diarreia crónica grave em doentes imunocompetentes e que o tratamento antiviral pode ser justificado neste contexto.

1. Introdução o citomegalovírus (CMV) é um patógeno humano muito prevalente, com 40-100% da população adulta mostrando evidência serológica de infecção passada . A CMV é excretada em fluidos corporais e transmitida principalmente através de contato pessoal próximo, com a maioria das infecções sendo adquirida no período perinatal, infância, ou início da idade adulta. Nos hospedeiros imunocompetentes, a infecção primária é geralmente subclínica, embora possa ocorrer uma síndrome do tipo mononucleose . Após a infecção primária, o CMV permanece latente no hospedeiro e pode ser reativado mais tarde na vida. Doença clinicamente significativa em adultos, primária ou reactivação, ocorre geralmente em doentes imunodeficientes, nomeadamente, doentes com síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e doentes a receber quimioterapia, esteróides ou terapêutica imunossupressora . Em contrapartida, a doença grave do CMV é rara em hospedeiros imunocompetentes.

2. Apresentação do caso

uma mulher de 71 anos apresentou uma história de quatro meses de agravamento da diarreia aquosa (até 10 fezes por dia) acompanhada de fraqueza progressiva, anorexia e perda de peso de aproximadamente 10 kg. Sua história médica anterior incluía hipertensão, depressão e diabetes tipo II. Não tinha antecedentes de doença maligna nem de doença conhecida da imunodeficiência, nem estava a tomar qualquer medicação imunossupressora. Não teve quaisquer complicações relacionadas com a diabetes, que foi bem controlada com dieta e medicação oral (metformina).Durante o exame, ela parecia doente e estava letárgica e desorientada. Ela estava gravemente desidratada e tinha marcado edema nas pernas, perda muscular significativa, pequenas úlceras na boca superficiais e pequenas ulcerações perineais. Sons respiratórios diminuídos foram notados bilateralmente. Seu abdômen estava distendido com leve sensibilidade difusa, mas sem quaisquer sinais peritoneais; aumento dos sons intestinais e perda de peso também foram observados. Ela era oligúrica e hipotensa (pressão arterial sistólica <100 mm Hg). Inicial investigações laboratoriais revelaram significativos distúrbios eletrolíticos (K+, 2,5 mmol/L; Na+, 129 mmol/L; Ca2+, 7,0 mg/dL; P3+, 1,6 mg/dL), hypoalbuminemia (2,0 g/dL), leve insuficiência renal (creatinina, 2 mg/dL), e uma leve anemia (Hb 10 g/dL). A radiografia revelou efusões bilaterais e a ecografia confirmou a presença de ascite.

após tratamento agressivo com fluidos intravenosos combinados com perfusões de albumina, a sua função renal, diurese, albumina sérica, electrólitos e pressão arterial normalizaram-se gradualmente. No primeiro dia de sua hospitalização, uma febre de 38,5°C foi observada e ela foi iniciada com tratamento antibiótico empírico com metronidazol e ciprofloxacina. Durante a semana seguinte, ela continuou a ter diarreia grave (> 10 movimentos intestinais por dia) e uma pirexia flutuante de até 38, 5°C. Ela continuou a precisar de cuidados de suporte agressivos, foi incapaz de tolerar uma dieta normal, e foi iniciado com a alimentação parentérica. Um extenso trabalho de diagnóstico foi realizado durante este período para determinar a causa de sua condição.As culturas sanguíneas e os estudos nas fezes (incluindo C. toxina Difficile) foram negativos. O teste de HIV também foi negativo. A tomografia mostrou grandes efusões pleurais bilaterais, uma ascite de volume médio e espessamento de toda a parede do cólon. A citologia e a cultura dos fluidos ascíticos e pleurais foram negativas. A colonoscopia demonstrou edema e múltiplas úlceras pequenas ao longo do cólon esquerdo (Figura 1). No cólon direito, ulcerações grandes confluentes e algumas úlceras “perfuradas” foram notadas (Figura 2). Apenas uma pequena úlcera superficial foi encontrada no íleo terminal. As biópsias do íleo terminal revelaram inflamação ligeira, não específica, enquanto que as do cólon mostraram tecido de granulação, um denso infiltração inflamatória, e células atípicas com possíveis corpos de inclusão CMV; achados foram sugestivos de uma vasculite local causada por CMV. A esofagogastroduodenoscopia revelou uma pequena úlcera superficial na junção gastroesofágica (Figura 3) e uma grande lesão ulcerada no duodeno descendente (Figura 4). A histologia demonstrou principalmente tecido de granulação, mas a imunohistoquímica revelou células CMV positivas na lesão duodenal. A endoscopia da cápsula detectou algumas úlceras “perfuradas” no intestino delgado. A análise da reacção em cadeia da polimerase (PCR) foi positiva para o ADN CMV em biópsias da úlcera esofágica e revelou níveis elevados de viremia CMV (9943 cópias/mL). Os anticorpos anti-CMV IgM e IgG foram positivos em títulos elevados.

Figura 1

Edema e úlceras rasas no cólon sigmóide. A histologia revelou células atípicas com corpos de inclusão CMV.

Figura 2

Confluente ulcerações e um “soco” de úlcera (seta) no ceco. A histologia revelou células atípicas com possíveis corpos de inclusão CMV.

Figura 3

Uma pequena úlcera superficial na junção gastroesofágica. A análise da PCR em biópsias deu positivo para ADN CMV.

Figura 4

Uma lesão ulcerada com circundante edema na 2ª parte do duodeno. A imunohistoquímica revelou células CMV positivas.

com base nestes achados, um diagnóstico de infecção por CMV que afeta o esôfago, intestino delgado e cólon foi alcançado. Foram interrompidos antibióticos e foi iniciado o ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/12 horas). A paciente ficou com febre em poucos dias e sua condição melhorou significativamente ao longo das três semanas seguintes. Seus intestinos gradualmente voltaram ao normal e ela foi capaz de tolerar uma dieta normal, permitindo a interrupção da alimentação parentérica. A dose de ganciclovir foi reduzida para metade (5 mg/kg/dia) após três semanas de tratamento. Uma colonoscopia cinco semanas após o início da terapêutica antivírica mostrou uma melhoria significativa e o ganciclovir foi interrompido. Ela teve alta após um total de oito semanas de hospitalização. Os seus movimentos intestinais estavam completamente normais e ela estava em ambulatório e a fazer uma dieta normal. A colonoscopia repetida um mês após a alta mostrou cicatrização completa de todas as ulcerações. As biopsias desta colonoscopia mostraram apenas inflamação ligeira não específica, sem sinais histopatológicos de infecção por CMV. Ela permanece assintomática durante 4 anos de acompanhamento.

3. A discussão

CMV pode afectar qualquer parte do tracto alimentar desde a boca até ao ânus . A doença Gastrointestinal CMV é particularmente comum em doentes com SIDA, geralmente apresentando-se como esofagite ou colite . Em contraste, a doença CMV é considerada rara em hospedeiros normais. Uma revisão sistemática identificou 290 casos de doença grave com CMV em doentes imunocompetentes. Nesta revisão, a doença do trato gastrointestinal foi a mais prevalente e foi encontrada em 91 casos (31%) . O cólon é o local mais comum afectado na doença gastrointestinal CMV em doentes imunocompetentes, enquanto o envolvimento do intestino delgado é menos frequente .

os sintomas da doença gastrointestinal CMV dependem principalmente do local de envolvimento primário. Esofagite por CMV geralmente causa odinofagia e gastrite por CMV geralmente apresenta dor epigástrica . A enterocolite pode manifestar-se com dor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, perda de peso, diarreia Aguada ou sangrenta, hematoquezia e melena . As complicações da enterocolite por CMV incluem hemorragia massiva, megacolon e perfuração e pode necessitar de intervenção cirúrgica .

várias modalidades foram utilizadas para diagnosticar a infecção por CMV. Os achados endoscópicos comuns incluem úlceras isoladas ou múltiplas, erosões e hemorragias nas mucosas, embora tenham sido observadas escórias das mucosas, pseudopolipos, pseudomembranas e até mesmo lesões de massa no cólon . Histologia é muitas vezes considerado o “padrão-ouro” para diagnosticar a doença de órgão final. As manchas de rotina demonstram células alargadas (citomegálicas) com inclusões intranucleares, às vezes cercadas por um halo claro (efeito”olho de coruja”). A imunohistoquímica aumenta o rendimento do diagnóstico em comparação com as manchas de rotina . A serologia tem um papel limitado, uma vez que a presença de anticorpos IgM sugere infecção activa, mas não estabelece doença invasiva dos tecidos . A cultura tem baixa sensibilidade e requer muito tempo para produzir resultados. A PCR pode detectar o DNA CMV em fluidos corporais e amostras de tecido com boa sensibilidade e especificidade. Testes de antigénios que detectam a proteína viral pp65 só podem ser usados em amostras de sangue . Em nosso paciente, a doença de órgão final foi confirmada com análise PCR positiva e / ou evidência histopatológica de CMV nos tecidos afetados. Como mencionado, CMV (como outros membros da família herpesviridae) permanece latente no hospedeiro após a infecção primária e pode ser reativado mais tarde. O estado serológico anterior do paciente era desconhecido. A presença concomitante de anticorpos IgG e IgM provavelmente sugere uma reactivação de CMV latente, dado que a infecção anterior por CMV é muito comum na população adulta. No entanto, não se pode excluir uma infecção de novo, uma vez que a produção de anticorpos IgG pode ter ocorrido durante as muitas semanas (4 meses) da doença em curso.

a CMV Gastrointestinal pode imitar uma variedade de condições, incluindo colite isquémica, colite pseudomembranosa, doença inflamatória intestinal e até mesmo carcinoma . A doença de Crohn e a doença de Behcet foram consideradas em nosso paciente devido à apresentação clínica, achados endoscópicos e o envolvimento de múltiplos locais gastrointestinais. Contudo, a presença de viremia, a demonstração da CMV nos locais afectados e a excelente resposta ao tratamento antiviral excluíram efectivamente estes diagnósticos. O seguimento alargado sem sinais destas doenças reafirmou o diagnóstico da CMV.O nosso doente não tinha qualquer evidência de imunodeficiência. No entanto, o envelhecimento tem sido associado a um declínio na imunidade mediada por células e humoral, possivelmente tornando os idosos mais suscetíveis a infecções oportunistas como CMV .Embora se tenha considerado que a infecção sintomática por CMV em doentes imunocompetentes tem um ciclo benigno e auto-limitado, foi notificado um número crescente de casos graves ou mesmo com risco de vida, levantando questões sobre a necessidade de tratamento antiviral específico nestes doentes. Numa meta-análise que incluiu 44 casos de colite CMV, ocorreu remissão espontânea com tratamento de suporte em apenas um terço (31, 8%) de todos os doentes e em 50% dos doentes com menos de 55 anos de idade. Uma taxa global de mortalidade de 31.Foram notificados 8%, com uma tendência para diminuição da sobrevivência em doentes com idade avançada (>55), sexo masculino, co-morbilidades pré-existentes de modulação imunitária e necessidade de colectomia . Foi observada uma taxa de mortalidade muito mais baixa (6, 2%) em 32 novos casos de doença grave do CMV gastrointestinal, identificados numa revisão recente . Dois dos 32 pacientes morreram, um dos quais estava em terapia antiviral.

os dados sobre o papel e a eficácia do tratamento antiviral em doentes imunocompetentes com infecção grave por CMV são principalmente anedóticos, uma vez que não existem ensaios controlados e aleatórios. Os médicos geralmente tendem a iniciar a terapêutica antiviral nestes doentes caso a caso, uma vez que não foram estabelecidas directrizes específicas. O Ganciclovir foi extensivamente utilizado no tratamento da infecção por CMV em doentes imunocomprometidos. Os efeitos secundários incluem mielossupressão, erupção cutânea, hipotensão, vómitos, diarreia e dor de cabeça. Os benefícios e riscos da terapêutica antivírica em doentes não imunodeficientes devem ser cuidadosamente ponderados antes de se tomar qualquer decisão terapêutica . As biópsias da colonoscopia de acompanhamento de 1 mês do nosso paciente não revelaram quaisquer sinais de infecção por CMV invasiva aos tecidos. Não existem dados que examinem o papel da terapêutica antivírica de manutenção oral na prevenção da recorrência da doença CMV em doentes imunocompetentes e o risco de complicações induzidas pelo fármaco provavelmente supera os potenciais benefícios de tal abordagem. No nosso caso, decidimos acompanhar de perto o paciente e não iniciar a terapia de manutenção.

o nosso caso demonstra que, embora a infecção gastrointestinal clinicamente significativa seja rara em adultos imunocompetentes, deve ser considerada no diagnóstico diferencial de diarreia crónica grave, quando foram excluídas etiologias mais comuns. Um alto índice de suspeita e o uso de várias modalidades de diagnóstico podem ser necessários para fazer um diagnóstico preciso e rápido. Dado que foram notificadas elevadas taxas de mortalidade em doentes imunocompetentes com colite CMV, especialmente em doentes idosos com co-morbilidades, pode justificar-se um tratamento antivírico específico nestes doentes, apesar da ausência de orientações estabelecidas.

conflito de interesses

os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.