Investigação
Investigações em pacientes com quadro clínico sugestivo de uma miopatia distal deve ser dirigido em primeiro lugar, no sentido de confirmar a presença de um subjacente myopathic processo e a exclusão de um primário neurogenic desordem, tal como um motor de neuropatia ou neuronopathy ou de outras formas mais específicas de miopatia (tabela 2) e, em seguida, definir a forma particular de miopatia distal.
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Tabela 2
diagnóstico Diferencial de miopatias distais
a CREATINA QUINASE
O séricos de creatina quinase concentração pode ser útil se ele é maior, mas ele pode ser normal ou apenas levemente aumentado em algumas formas de miopatia distal (tabela 1). As concentrações mais elevadas encontram-se na forma de Miyoshi, na qual podem ocorrer aumentos até 100 vezes superiores.5creatina foram notificadas concentrações de cinase até cinco vezes superiores ao limite superior normal nas variedades de Nonaka e Markesbery-Griggs.34
Electromiografia
estudos Electromiográficos permitirão a confirmação de uma perturbação miopática primária e a exclusão de uma perturbação miotónica e de condições neurogénicas, tais como neuropatias motoras e neuronopatias. O exame da agulha mostra a característica de recrutamento precoce, baixa amplitude, potencial de unidade motora de curta duração, especialmente nos músculos mais severamente afetados, mas também nos músculos que podem ser normais clinicamente, indicando a natureza difusa do processo miopático. A atividade espontânea, como potenciais de fibrilação e ondas positivas, pode ser encontrada em qualquer uma das formas de miopatia distal e pode ser proeminente especialmente nos músculos mais severamente afetados.Estes resultados podem estar relacionados com a denervação funcional de fibras musculares submetidas a necrose segmental ou degeneração (denervação miogénica). A constatação do aumento de jitter e de bloqueio e o aumento de fibras de densidade, em alguns casos, de Laing miopatia ( FL Mastaglia, observações não publicadas) é também compatível com um processo de denervation e reinnervation das fibras musculares, como resultado do terminal surgimento do motor axons30, com o consequente remodelação da unidade de motor arquitetura, como ocorre em outras formas de distrofia muscular.31 no Entanto, a possibilidade de que algumas formas de miopatia distal há envolvimento primário do motor terminais nervosos não podem ser excluídos, particularmente no Welander forma em que as alterações sensoriais e autonômicas a função do nervo e uma redução de fibras mielinizadas números no nervo sural foram encontrados.14
BIÓPSIA MUSCULAR
A biópsia é indicada no esporádica ou familiar casos em que o diagnóstico não foi estabelecida e vai permitir a exclusão de outras miopatias com distintivo as alterações histológicas, como miopatia mitocondrial, glicogênio, lipídios, ou desmin de armazenamento de miopatias, miopatias congênitas, como nemaline, ou núcleo de miopatias e inclusão corpo miosite, bem como crônica neurogenic transtornos (tabela 2).
as miopatias distais dividem-se largamente em dois grupos em termos de alterações histológicas .: em primeiro lugar, aqueles nos quais as principais mudanças incluem fibra muscular necrose e regeneração com distróficos, alterações de grau variável, como no Miyoshi e Markesbery-Griggs varieties35; e, em segundo lugar, aqueles caracterizados pela presença de fibras musculares de aros vacúolos e tubulo-filamentosos inclusões do tipo encontrado na inclusão corpo miosite e o hereditária inclusão corpo de miopatias. Estes últimos achados foram reconhecidos pela primeira vez como a marca histológica da forma recessiva autossômica japonesa de miopatia distal (Nonaka)432, mas desde então também foram encontrados nas formas escandinavas 1014, mas não até à data na miopatia Laing.7 vacúolos Rimmed e 16-18 nm filamentosos inclusões também foram relatados em casos de miopatia oculofaringodistal recessiva, mas as inclusões intranucleares de 8,5 nm que são caracteristicamente encontradas em distrofia muscular oculofaríngea não estavam presentes nestes casos.33
vacúolos Rimmed são mais propensos a serem encontrados em músculos distais clinicamente afetados, tais como os músculos da tíbia anterior, e podem estar ausentes em músculos proximais, tais como o vastus lateralis. O músculo mais apropriado para biopsia é, portanto, um dos músculos extensores do bezerro ou do antebraço, desde que não seja muito severamente atrofiado, caso em que a biopsia pode mostrar pouco ou nenhum tecido muscular residual e pode ser inconclusivo. A ressonância magnética ou TC tem sido, em nossa experiência, útil na avaliação do grau de envolvimento dos músculos da perna e do antebraço e pode ser útil na seleção de um músculo para biópsia. Se o distal, os músculos são muito afetados, é preferível a uma biópsia muscular proximal, tais como vasto cutaneus, recto femoral, ou bíceps braquial
ESTUDOS de GENÉTICA MOLECULAR
estudos de conexão
Desde 1995, os genes para cada uma das seis principais reconhecida formas de miopatias distais foram localizadas no genoma humano (tabela1). Estes incluem a infância de início distal, miopatia (MPD1) para 14q,7 Miyoshi miopatia para 2p12–14,8 Nonaka miopatia (miopatia distal com aros vacúolos) para 9p1-q1,9 tibial distrofia muscular (Udd miopatia) para 2q31,34 e Welander miopatia distal para 2p13.35 além disso, a Markesbery-Griggs miopatia distal foi mapeado para o mesmo locus como a Udd tibial muscular dystrophy3637 e, assim, as duas doenças são, provavelmente, alélicas com o óbvio candidato gene na região de ligação, sendo o gene para o gigante da proteína muscular titin.A miopatia de Nonaka está ligada 9 a uma região semelhante do cromossoma 9 como a miopatia do corpo de inclusão hereditária com quadriceps poupadores (hIBM)38 e, portanto, estes dois distúrbios são provavelmente também alélicos. Os loci para Welander e miopatia Miyoshi são muito próximos e estas duas condições também podem ser alélicas apesar de seus fenótipos clínicos e patológicos muito diferentes. A heterogeneidade genética foi estabelecida para o fenótipo miopatia Miyoshi.39Linssen et al39 showed that some families with a Miyoshi phenotype did not show linkage to the known chromosome 2 gene region. Eles demonstraram uma provável ligação a uma região de 23 cM no cromossomo 10 entre os marcadores D10S189 e D10S1423 em duas dessas famílias. No entanto, a ligação não foi significativa (LOD 2.57) devido ao pequeno tamanho das famílias. Os autores também sugeriram que pode haver um terceiro locus para o fenótipo Miyoshi, uma vez que uma de suas quatro famílias não mostrou ligação com o cromossomo 2 ou cromossomo 10 loci.39
não foram publicados estudos de ligação em famílias com miopatia oculofaringodistal. No entanto, a ligação ao 5q31 tem sido recentemente demonstrada em uma família com miopatia distal transmitida dominantemente associada com a medula vocal e fraqueza faríngea, mas sem envolvimento dos músculos oculares.40
existem algumas famílias de miopatia distal que não estão ligadas a nenhum dos loci conhecidos.41 a relação óbvia entre as miopatias distais e as miopatias do corpo de inclusão hereditária (hIBM) significa que todos os loci identificados para o hIBM também devem ser rastreados para ligação em famílias de miopatia distal que não mostram ligação com o outro loci conhecido. Alguns destes hIBM loci pode parecer improvável candidatos—por exemplo, o recentemente descrito locus de herança autossômica dominante miopatia com contraturas articulares congênitas, oftalmoplegia, e aros vacuoles42—como o quadro clínico, que inclui fraqueza proximal, é tão diferente do clássico distal miopatias. No entanto, a natureza pleiotrópica do fenótipo disferlin e do fenótipo do cromossoma 2q (Udd/Markesbery/Griggs) sugere que múltiplos fenótipos podem também estar associados a outras miopatia distal/loci hIBM.
como os genes responsáveis ainda não foram identificados na maioria das miopatias distais, apenas estudos de ligação para a conhecida miopatia distal dominante e recessiva loci são atualmente possíveis para estas condições em novas famílias. Uma ligação significativa requer um número razoavelmente grande de membros afetados em famílias dominantes e recessivas: maior do que 10 para a análise “apenas de um afetado” na doença dominante, e famílias individuais segregando a doença recessiva não são susceptíveis de produzir uma pontuação de LOD significativa, a menos que haja uma consanguinidade considerável. Portanto, é provável que a maioria das famílias individuais não será grande o suficiente para gerar uma pontuação LOD significativa e só será possível mostrar que a ligação é compatível com a doença clinicamente diagnosticada na maioria das famílias.
Análise de mutação
actualmente, apenas o gene da disferlin pode ser rastreado para mutações. No entanto, antes de iniciar a análise de mutação em qualquer paciente com um fenótipo Miyoshi, a heterogeneidade genética identificada em Miyoshi myopathy39 obrigaria a uma análise de ligação para o cromossoma 2P dysferlin locus. O gene dysferlin é grande, consistindo de 55 exons, um cDNA de 6,9 kb, e as mutações são distribuídas ao longo do comprimento do cDNA, sem manchas aparentes de mutação ainda identificadas.Embora todos os casos associados a mutações do gene da disferlin mostrem concentrações elevadas de creatina cinase, os fenótipos clínicos são altamente variáveis. Na maioria das vezes há fraqueza predominante do bezerro, mas em alguns casos os músculos tibiais anteriores são mais severamente afetados. Tendo em conta esta variabilidade no fenótipo, pode ser razoável examinar todos os doentes com uma elevada concentração de creatina cinase para mutações de genes de disferlin, independentemente do fenótipo de miopatia distal.
o gene mutante responsável pela miopatia de Laing ainda não foi identificado. Embora a região de ligação em 14q 11.Sabe-se que o 2-q13 inclui o locus de distrofia oculofaríngea, nem a expansão repetida do tripleto no gene PABP2, que está associado com distrofi43 oculofaríngeo, nem uma mutação pontual no gene foram identificadas na miopatia de Laing (NG Laing, observações não publicadas). Similarmente, as mutações não foram encontradas no gene PAB2 em casos japoneses de miopatia oculofaringodistal ( I Nonaka, observações não publicadas).
em última análise,tal como ocorreu nas distrofias das cintas dos membros, 44 uma vez identificados os genes responsáveis pelo diagnóstico molecular das miopatias distais, devem ser grandemente auxiliados por estudos imunohistoquímicos utilizando anticorpos aos produtos genéticos.
estudos futuros
a distribuição dos músculos afectados é muito semelhante nas miopatias de Laing e Udd/Markesbery/Griggs, apesar da diferença na idade de início. Será interessante ver no futuro se as proteínas mutadas nestas e as outras miopatias distais interagem, assim como muitas das proteínas mutadas ou ausentes nas distrofias musculares interagem.Estudos com dois híbridos utilizando dysferlin podem ajudar a identificar outros genes de miopatia distal se este for o caso.
