Estudo derruba o ponto de vista convencional de opiáceos mecanismo de ação

Micrografia de fluorescência de um corpo celular neuronal mostrando a localização dos receptores opióides ativação detectado pelo novo biosensor imediatamente antes (à esquerda do painel) e 20 segundos depois (painel direito) aplicação de morfina. Seta aponta para o aparelho de Golgi, um local dentro do interior do corpo celular no qual os receptores são ativados pela morfina (bem como uma série de outras drogas opióides não-péptidos), mas não por ligantes peptidos.

uma nova descoberta mostra que os opióides utilizados no tratamento da dor, como a morfina e a oxicodona, produzem os seus efeitos ligando-se aos receptores dentro dos neurónios, ao contrário da sabedoria convencional de que eles agiam apenas nos mesmos receptores de superfície que os opióides endógenos, que são produzidos naturalmente no cérebro. No entanto, quando os investigadores financiados pelo Instituto Nacional do abuso de drogas (NIDA) utilizaram uma sonda molecular nova para testar essa hipótese comum, descobriram que os opiáceos utilizados pela medicina também se ligam a receptores que não são um alvo para os opióides que ocorrem naturalmente. NIDA faz parte dos Institutos Nacionais de saúde.

esta diferença entre a forma como os opióides utilizados clinicamente e de origem natural interagem com as células nervosas pode ajudar a orientar a concepção de analgésicos que não produzem dependência ou outros efeitos adversos produzidos pela morfina e outros medicamentos opióides.

“Este inovador estudo descobriu diferenças importantes entre os opióides que o nosso cérebro faz naturalmente e terapêutica opiáceos, que podem ser usados”, disse NIDA Diretor Nora D. Volkow, M. D. “Esta informação pode ser extraído para entender melhor o adversos potenciais ações de medicamente prescrito opiáceos e como manipular o endógena do sistema para obter os melhores resultados terapêuticos sem o saudável efeitos colaterais de tolerância, dependência ou vício.”

opióides de ocorrência natural e opióides usados clinicamente ligam-se igualmente ao receptor mu-opióide, um membro de uma família generalizada de proteínas conhecidas como receptores G acoplados a proteínas (GPC). Avanços recentes na compreensão da estrutura tridimensional das GPCRs permitiram aos pesquisadores criar um novo tipo de biossensor de anticorpos, chamado de nanobody, que gera um sinal fluorescente quando uma GPCR é ativada. Isto permite aos cientistas rastrear os químicos à medida que eles se movem através das células e responder a estímulos.

usando este nanoborso, os investigadores mostraram pela primeira vez que quando um opióide que ocorre naturalmente se liga e activa o receptor mu na superfície de um neurónio, as moléculas receptoras entram na célula dentro do que é conhecido como endossoma. Lá, o receptor mu permanece ativado durante um período de vários minutos, o que foi uma nova descoberta, uma vez que se acreditava que o receptor opióide só é ativado na superfície das células nervosas. Proteínas que interagem com receptores na superfície celular controlam todos os tipos de processos biológicos e fornecem alvos para intervenção terapêutica.No entanto, os investigadores fizeram duas descobertas adicionais. Em primeiro lugar, Existem grandes diferenças entre uma série de fármacos opióides clinicamente relevantes na forma como induzem a activação dos receptores nos endossomas. Em segundo lugar, as drogas opióides induzem a sinalização rápida de nanobots, em dezenas de segundos, numa estrutura celular interna conhecida como o aparelho de Golgi no corpo principal do neurónio. Uma investigação mais aprofundada mostrou que os opióides terapêuticos também activam de forma única os receptores mu-opióides em estruturas relacionadas, conhecidas como postos avançados de Golgi, nas estruturas longas e ramificadas dos neurónios.

com base nestes resultados, os investigadores colocam a hipótese de que os opióides actualmente utilizados pelo médico distorcem o tempo normal e a sequência espacial da activação e sinalização do receptor mu-opióide. Esta distorção pode proporcionar a ligação mecanicista que explica os efeitos secundários indesejáveis dos medicamentos opiáceos sugere novas vias para a concepção de agentes que não produzem dependência ou outros efeitos adversos associados a estas drogas.

“este novo biossensor abre nossos olhos para um nível anteriormente desconhecido de diversidade e especificidade nas ações celulares dos opióides”, disse a Dra. Miriam Stoeber, a primeira autora do estudo. Dr. Mark von Zastrow, autor sênior do estudo, acrescentou: “ficamos surpresos ao ver que drogas como a morfina ativam receptores opióides em um local no qual os opióides naturais não.”