akuutin Takrolimuusitoksisuuden hoito fenytoiinilla kiinteillä elinsiirtopotilailla

Abstrakti

takrolimuusin farmakokinetiikkaan vaikuttavat monet tekijät, kuten geneettinen vaihtelu, akuutit infektiot, maksan toimintahäiriö ja vuorovaikutuksessa olevat lääkkeet, jotka voivat johtaa pitoisuuksien suurenemiseen. Akuutin takrolimuusitoksisuuden asianmukaisinta hoitoa ei ole määritelty, vaikka on olemassa tapausraportteja, joissa kuvataan entsyymiä indusoivien aineiden terapeuttista käyttöä takrolimuusin metabolian lisäämisessä ja pitoisuuksien pienentämisessä. Raportoimme fenytoiinin käytöstä takrolimuusipitoisuuksien pienentämisessä neljän kiinteän elinsiirtopotilaan tapauksessa, joilla on akuutti, oireinen takrolimuusin toksisuus ja joiden seerumin kreatiniini -, kalium-ja takrolimuusin minimipitoisuudet ovat yli 30 ng/mL. Kaikille neljälle potilaalle annettiin fenytoiinia 300-400 mg/vrk kahden-kolmen päivän ajan. Kolmen päivän kuluessa fenytoiinin aloittamisesta kaikkien neljän potilaan takrolimuusipitoisuus laski alle 15 ng / mL: aan, kreatiniinipitoisuus palautui lähtötasolle tai lähelle sitä ja fenytoiiniin liittyvät haittavaikutukset puuttuivat. Siksi fenytoiini näyttää olevan turvallinen ja mahdollisesti hyödyllinen hoitovaihtoehto potilailla, joilla on oireenmukainen takrolimuusitoksisuus.

1. Johdanto

kiinteissä elinsiirroissa takrolimuusista (FK506) on tullut useimpien immunosuppressiivisten hoito-ohjelmien selkäranka . Takrolimuusi vaikuttaa immunosuppressiivisesti sitoutumalla immunofiliinia fk506 sitovaan proteiiniin (FKBP12) muodostaen kompleksin, joka estää kalsineuriinin aiheuttamaa transkriptiotekijän, aktivoitujen T-solujen ydintekijän (nfat) defosforylaatiota . Tämä johtaa interleukiini-2 (IL-2)-transkription estymiseen ja t-soluvälitteisten vaikutusten estymiseen. Takrolimuusin pitoisuuksia on seurattava sen kapean terapeuttisen indeksin vuoksi, jotta voidaan säilyttää tasapaino immunosuppression alittamisen ja myöhemmän hylkimisreaktion riskin, johon liittyy immunosuppressio, ja toksisuusriskin välillä.

takrolimuusin farmakokineettisessä profiilissa on huomattavaa vaihtelua, mikä aiheuttaa toisinaan haasteita terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämisessä. Takrolimuusin farmakokinetiikkaan vaikuttavat useat tekijät, kuten potilaan ikä tai sukupuoli, maksan vajaatoiminta ja sytokromi P450 (CYP)-entsyymien ja/tai P-glykoproteiinin ilmentymisen geneettiset vaihtelut . Takrolimuusi metaboloituu suurelta osin CYP3A4-isoentsyymin välityksellä, joka on CYP-entsyymeistä runsain ja muodostaa noin kolmanneksen suoliston limakalvoilla ja maksassa olevista CYP-entsyymeistä . Se on myös P-glykoproteiinin (PGP) kuljetusjärjestelmän substraatti. Näiden järjestelmien substraattina takrolimuusilla on lukuisia yhteisvaikutuksia lääkkeiden kanssa. CYP3A4 / P – gp: n estäjät voivat suurentaa takrolimuusin pitoisuutta, mistä voi seurata mahdollisesti toksisia pitoisuuksia ja vakavia haittavaikutuksia, kuten neuro-tai munuaistoksisuutta, kun taas indusoijat voivat pienentää takrolimuusin pitoisuutta aiheuttaen suboptimaalista immunosuppressiota ja kohonnutta hylkimisreaktion vaaraa.

akuutin takrolimuusitoksisuuden hoidosta on vain vähän tietoa, vaikkakin entsyymiä indusoivien aineiden käyttöä metabolian tehostamiseen ja pienempiin pitoisuuksiin on kuvattu . Fenytoiini on yleisesti käytetty epilepsialääke ja voimakas entsyymin indusoija. Tässä raportoimme fenytoiinin käytöstä neljän akuutin takrolimuusimyrkytystapauksen hoidossa, jotka itsessään johtuvat lääkkeiden yhteisvaikutuksista ja edellyttävät takrolimuusipitoisuuksien pikaista pienentämistä.

2. Potilas 1

53-vuotias valkoihoinen mies otettiin hoitoon akuutin munuaisvaurion ja hyperkalemian vuoksi 21 kuukautta maksansiirron jälkeen C-hepatiitin vuoksi.hänellä oli aiemmin todettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), toistuva hepatiitti C-infektio elinsiirron jälkeen (luokka 2, Vaihe 2) ja vaiheen 3 krooninen munuaissairaus (KKD). Noin 2 viikkoa ennen sisäänottoa hänet siirrettiin avohoitona proteaasi-inhibiittoreihin (atatsanaviiriin) perustuvaan erittäin aktiiviseen antiretroviraaliseen hoitoon (HAART-hoitoon). Hän esitti klinikalle pahoinvointia, oksentelua, seerumin kreatiniiniarvo (SCr) 6, 3 mg/dL (lähtötaso 1.7 mg/dL), kaliumia 6, 7 mEq/L ja FK: n minimipitoisuus > 30 ng/mL. Hänet otettiin myöhemmin nesteytykseen, hyperkalemian hoitoon ja telemetriaseurantaan. Huolimatta natriumpolystyreenin antamisesta, nesteytyksestä ja takrolimuusin ja HAART-valmisteen antamatta jättämisestä Sairaalapäivänä 2 SCr pysyi 6, 2 mg/dL, kalium 6 mEq/L ja FK oli >30 ng/mL. Koska munuaisten vajaatoiminta on suuri, FK: n tarkkaa kvantitatiivista määrää ei tunneta ja takrolimuusin puhdistuma on arvaamaton atatsanaviirin käytön yhteydessä, fenytoiini päätettiin aloittaa lääkeaineenvaihdunnan indusointivälineenä. Fenytoiinia annettiin suun kautta 200 mg kahdesti vuorokaudessa. FK-pitoisuus laski 22, 3 ng/mL: aan fenytoiinin aloitusta seuraavana päivänä ja 11, 7 ng/mL: aan seuraavana päivänä. Fenytoiinia jatkettiin 3 päivän ajan, ja potilas kotiutettiin 3 päivän kuluttua sisäänotosta SCr: n ollessa 3, 9 mg/dL ja kaliumpitoisuuden ollessa normaalialueella. HAART-hoito aloitettiin uudelleen kotiutumisen yhteydessä ja avohoidossa 2 päivää myöhemmin takrolimuusi annosteltiin uudelleen. SCr palautui lopulta lähelle lähtötasoa 1 viikon kuluttua purkamisesta ja on pysynyt vakaana siitä lähtien.

3. Potilas 2

57-vuotiaalle afroamerikkalaiselle naiselle oli tehty sydämensiirto sekundaarisena ei-aneemisena kardiomyopatiana, ja hyperakuutin hylkimisreaktion jälkisiirto tehtiin 48 tunnin kuluessa. Hänen postoperatiivista kurssiaan vaikeutti lisäksi uusiutuva candida Stern-haavainfektio, joka vaati pitkäaikaista antibiootti-ja sienilääkitystä, sekä ajoittainen haavan VAC-levitys. Hänet otettiin hoitoon 9 kuukauden kuluttua siirrosta, johon liittyi kuumetta, rintakipua ja pahoinvointia kaksi viikkoa sen jälkeen, kun hänelle oli annettu flukonatsolia 400 mg suun kautta päivittäin. Todettiin, että potilas otti väärän määrän takrolimuusia avohoidossa, koska hänen SCr-arvonsa oli 7, 3 mg/dL (lähtötaso 1 mg/dL), kaliumpitoisuutensa 6, 2 mEq/L ja FK: n alin pitoisuus >30 ng/mL. Huolimatta flukonatsolin vähentämisestä ja takrolimuusin pitämisestä hoitoon saavuttaessa SCr-pitoisuus pysyi 7, 4 mg/dL ja FK-pitoisuus >30 ng/mL seuraavana päivänä. Fenytoiini aloitettiinkin 200 mg: n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa ottamista seuraavana päivänä, ja sitä jatkettiin 2 päivän ajan. Seuraavina päivinä FK: n taso laski >30: stä 22,3: een, 10,6: een ja 4,1: een, kun taas SCr laski 2,6: een. Takrolimuusi aloitettiin uudelleen 6 päivän kuluttua lääkkeen ottamisesta, ja SCr laski edelleen lähtötasolle 10 päivään mennessä. Munuaisten toiminta pysyi vakaana noin 7 kuukauden ajan hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes potilaan sydänpysähdyksen aiheuttama potilaan tila heikkeni.

4. Potilas 3

70-vuotiaalle miehelle tehtiin yhdistetty sydämen ja munuaisten siirto marraskuussa 2010 iskeemisestä kardiomyopatiasta johtuvan loppuvaiheen munuaissairauden ja sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Hänellä todettiin äskettäin disseminoitunut nocardia, ja hän sai vakaata hoitoa sulfametoksatsolitrimetopriimilla ja moksifloksasiinilla. Hänellä todettiin vuoden kuluttua siirrosta pahoinvointia, ripulia, oksentelua, SCr 4, 2 mg/dL (lähtötaso 0.8 mg/dL), kaliumia 6, 1 mEq/L ja FK: n minimipitoisuus >30 ng/mL. Elinsiirtopalvelun tietämättä potilas oli myös äskettäin alkanut ottaa vitamiini-/rohdosvalmisteita, mukaan lukien pitkäkestoinen vapautuminen, korkea teho useita vitamiineja (Vit-Min 100, nyt Foods, Bloomingdale, IL, USA) sekä omega-3-tuote (Super Omega-3, EPA / DHA seesami lignaaneilla ja oliivihedelmäuutteella, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, Yhdysvallat). FK-taso pysyi tasolla >30 ng / mL ja SCr tasolla 4.Lääkkeen ottamista seuraavana päivänä 5 mg/dL, jolloin fenytoiini aloitettiin suun kautta annoksella 100 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Kolmen fenytoiinipäivän jälkeen SCr-pitoisuus laski 1, 5 mg/dL: aan ja FK-pitoisuus 8, 6 ng/mL: aan. Takrolimuusi aloitettiin 5 päivän kuluttua lääkkeen ottamisesta, ja potilaan SCr palautui lähtötasolle 10 päivän kuluttua lääkkeen ottamisesta.

5. Potilas 4

58-vuotiaalle valkoihoiselle miehelle tehtiin tammikuussa 2012 luovuttajan munuaisensiirto hypertensiosta ja diabeteksesta johtuvaan loppuvaiheen munuaissairauteen. Hänellä oli myös ollut diastolinen sydämen vajaatoiminta, lihavuus, eteisvärinä ja varhainen akuutti hylkimisreaktio, jota hoidettiin antistymosyyttiglobuliinilla. Hänet otettiin teho-osastolle lähes 6 kuukautta elinsiirron jälkeen, ja hänellä oli kuumetta ja etenevää hengenahdistusta. Myöhemmin potilaalla todettiin pseudomonaalinen keuhkokuume sekä keuhkojen nocardioosi. Sisään otettaessa hänen SCr-arvonsa oli 3, 5 mg/dL (lähtötaso 2, 1 mg/dL). Lisäksi kaliumia oli 6,4 mEq / L ja FK: n pohjataso 23,7. Empiirinen vorikonatsolihoito aloitettiin saavuttaessa ennen kuin eliöt tai FK-pitoisuus oli tiedossa, ja takrolimuusin pitämisestä huolimatta pitoisuus nousi >30 ng/mL, ja munuaisten toimintahäiriö jatkui saapumista seuraavana päivänä. Lisäksi potilaalla oli uusi maksan vajaatoiminta, jossa ASAT/ALAT oli yli 3 kertaa normaaliarvon yläraja ja kokonaisbilirubiiniarvo 1, 8 mg / dL. Olosuhteet huomioon ottaen fenytoiinin käyttö aloitettiin 200 mg: n annoksella suun kautta kahdesti vuorokaudessa ja sitä annettiin 3 päivän ajan. Fenytoiinin viimeisen antopäivän jälkeen SCr-ja FK-pitoisuudet olivat laskeneet 1: een.8 mg/dL ja 6, 3 ng/mL. Takrolimuusia annettiin 6 päivää sisäänoton jälkeen, ja SCr oli parantunut tasolle 1, 5–1, 7 mg/dL sisäänoton loppuvaiheessa ja tähän päivään saakka.

6.

takrolimuusin farmakokineettinen profiili on hyvin tunnettu . Takrolimuusi metaboloituu lähes kokonaan maksan ja suolen seinämän CYP3A-entsyymien vaikutuksesta. Näiden entsyymien ilmentyminen voi vaihdella huomattavasti potilaiden välillä, mikä johtaa merkittäviin eroihin metaboliassa. Lisäksi useat muut tekijät voivat aiheuttaa muutoksia aineenvaihduntaan ja lääkepitoisuuksiin, mukaan lukien ikä, sukupuoli, liitännäissairaudet, kuten diabetes, maksan vajaatoiminta, hepatiitti C ja muut akuutit infektiot, ruokavalio ja samanaikaisten vuorovaikutuksessa olevien lääkkeiden käyttö . Tietyt lääkeaineet, mukaan lukien proteaasi-inhibiittorit, sienilääkkeet ja todennäköisesti potilaidemme käyttämät rohdosvalmisteet, toimivat CYP3A: n estäjinä, mikä johtaa metabolian vähenemiseen ja takrolimuusin hyötyosuuden lisääntymiseen. Esimerkiksi flukonatsolin ja takrolimuusin samanaikaiseen käyttöön on liittynyt 40-60%: n lasku takrolimuusin annostarpeessa, ja valmistaja on ehdottanut empiirisen annoksen pienentämistä käytettäessä muiden atsolien sienilääkkeiden kanssa . Lisäksi takrolimuusin annostarve pienenee 75-99%, kun sitä annetaan samanaikaisesti erilaisten proteaasinestäjien kanssa . Erilaisilla rohdosvalmisteilla on todettu olevan yhteisvaikutuksia takrolimuusin kanssa, ja yleensä on suositeltavaa, että elinsiirtopotilaat välttävät niitä . Nämä yhteisvaikutukset koetaan lähes välittömästi, kun yhteisvaikutusta aiheuttava aine aloitetaan, koska inhibitio voi tapahtua heti, kun aine saavuttaa entsyymin. Kun käytetään entsyymiä indusoivaa ainetta, induktion alkaminen ja kesto voivat vaihdella päivistä viikkoihin, koska nämä tekijät riippuvat sekä indusoitavan lääkityksen että CYP-entsyymin puoliintumisajasta . Kahden sydämensiirtopotilaan raportti osoitti takrolimuusipitoisuuksien vaihtelun 10 vuorokauden ajan fenytoiinihoidon lopettamisen jälkeen . Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että CYP-entsyymien katabolinen aktiivisuus voi vähentyä infektion aikana, mikä johtaa kohonneisiin lääkeainepitoisuuksiin . Tämä viittaa siihen, että kohonneet takrolimuusipitoisuudet potilaillamme ovat saattaneet johtua osittain myös akuutista infektiosta.

akuutin takrolimuusitoksisuuden oireet vaihtelevat suuresti kliinisten oireiden puuttumisesta vaikeaan munuaisten vajaatoimintaan tai neurotoksisuuteen. Useimmiten oireet ovat lieviä ja niihin kuuluvat pahoinvointi, päänsärky, lievä käsien vapina, maksaentsyymien nousu, elektrolyyttihäiriöt ja lievä SCr: n nousu . Takrolimuusin toksisuudesta ei ole hoitosuosituksia, koska hemodialyysi ja plasmanvaihto ovat tehottomia ja muut hoitokeinot, kuten mahahuuhtelu ja lääkehiili, tehoavat vain vähän ja ne on annettava pian annostelun jälkeen . Joissakin raporteissa CYP3A4: n indusoijia fenytoiinia ja fenobarbitaalia on käytetty akuutin yliannostuksen yhteydessä suurentamaan puhdistumaa ja helpottamaan takrolimuusin pitoisuuden alentamista . Näillä lääkeaineilla on myös lisähyötyä kouristuskohtausten ehkäisemisestä, sillä neurologisia toksisuuksia, kuten kouristuskohtauksia ja koomaa, on hyvin dokumentoitu takrolimuusin käytön yhteydessä. Vaikka rifampiini on toinen vahva CYP3A4-induktori, jonka tiedetään alentavan takrolimuusin pitoisuuksia, päätimme käyttää fenytoiinia sen epilepsialääkkeisiin .

potilaillamme oireet olivat vaikeita, SCr nousi 67%: sta 630%: iin lähtötasosta ja kaliumpitoisuus oli yli 6 mEq/L (KS.Taulukko 1). Näissä olosuhteissa takrolimuusin metaboliaan ja puhdistumisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden sekä havaittujen vakavien munuaisvaurioiden vuoksi päätimme antaa fenytoiinia neljälle potilaallemme. Fenytoiini valittiin, koska se metaboloituu maksassa ja on hyvin siedetty tyypillisillä 300-400 mg: n vuorokausiannoksilla. On muita yleisiä haittavaikutuksia, joita emme odottaneet kohtaavan, koska ne ovat tyypillisesti joko annoksesta riippuvia, kuten rauhoittavat vaikutukset keskushermostoon tai esiintyvät pitkäaikaishoidossa, kuten ienhyperplasia. Tätä yhteisvaikutusta käytettiin terapeuttisesti potilaillamme, ja takrolimuusitasot laskivat onnistuneesti alle 15 ng / mL, fenytoiinia annettiin 3 päivää, munuaisten toiminta palautui lähtötasolle tai lähelle lähtötasoa kaikilla neljällä potilaalla ja haittavaikutukset puuttuivat (KS.Taulukko 2 ja kuva 1).

(A) 1

(B) potilas 2

(C) 3

(d) 4

(a) potilas 1
(b) potilas 2
(c) potilas 3
(d) potilas 4

Kuva 1

keskimääräiset kreatiniini-ja FK-tasot. Päivä 0 tarkoittaa fenytoiinin ensimmäistä antopäivää.

juttusarjassamme on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, koska laboratoriomme ei raportoi erityisiä takrolimuusipitoisuuksia, jotka ovat yli 30 ng/mL, todellinen takrolimuusin huippupitoisuus ei ollut saatavilla, minkä vuoksi on vaikea arvioida sarjanopeuksia ja kuvata eliminaationopeutta. Tapaussarjamme ei myöskään sisältänyt vertailuryhmää, jota voitaisiin käyttää takrolimuusin eliminaation eron ja fenytoiinin todellisen vaikutuksen arvioimiseen takrolimuusin puhdistumaan. On tärkeää huomauttaa, että suun kautta otettavaa fenytoiinia käytettiin IV-fenytoiinin sijaan, koska tavoitteenamme oli myös indusoida CYP3A-entsyymejä ruoansulatuskanavassa sekä maksassa, mikä lisää takrolimuusin eliminaatiota. Laskimonsisäiseen fenytoiiniin on myös liittynyt enemmän haittavaikutuksia kuin suun kautta annettavaan lääkemuotoon, erityisesti hypotensioon annon aikana ja pistoskohdan reaktioihin.

yhteenvetona voidaan todeta, että entsyymiä indusoivan fenytoiinin lyhytaikainen käyttö helpotti kohonneiden takrolimuusipitoisuuksien ja vaikean munuaisten vajaatoiminnan kumoamista neljällä elinsiirtopotilaalla. Näiden tulosten perusteella fenytoiini näyttää olevan mahdollinen hoito vakavissa takrolimuusitoksisuustapauksissa.

eturistiriidat

kenelläkään kirjoittajista ei ole eturistiriitoja tai taloudellisia suhteita paljastettavana.