D-laktaatti ihmisen ja märehtijän metaboliassa

Abstrakti

d-laktaattia esiintyy normaalisti nisäkkäiden veressä nanomolaarisina pitoisuuksina metyyliglyoksaalimetabolian vuoksi; millimolaarinen D-laktaattipitoisuus voi syntyä ruoansulatuskanavan mikrobituotannon liikakasvun vuoksi. Viljan ylikuormitus märehtijöillä, lyhytsuolen oireyhtymä ihmisillä ja ripuli vasikoilla voivat kaikki johtaa syvälliseen d-maitohappoasidemiaan, jossa on huomattavan samanlaisia neurologisia oireita. Aiemmin D-laktaatin arveltiin erittyvän pääasiassa virtsaan ja metaboloituvan hitaasti d-α-hydroksihappodehydrogenaasientsyymin vaikutuksesta. Uudemmat tutkimukset kertoivat, että nisäkkäillä on suhteellisen suuri kapasiteetti D-laktaattiaineenvaihduntaan ja tunnistivat oletetun nisäkkään d-laktaattidehydrogenaasin. Kasvava joukko kirjallisuutta on myös syntymässä kuvataan subkliininen nousu d-laktaatti indikaattorina sepsis ja trauma. Tässä artikkelissa kuvataan edistysaskelia d-laktaattimetabolian ymmärtämisessä, D-maitohappoasidoosia märehtijöillä ja ihmisillä sekä D-laktaatin subkliinistä nousua.

uusi kehitys nisäkkäiden d-laktaattimetabolian ja D-maitohappoasidoosin ymmärtämisessä sekä useat viimeaikaiset artikkelit, joissa ehdotetaan plasman d-laktaattipitoisuuden käyttöä kliinisenä diagnostisena välineenä, osoittavat, että D-laktaattiokemiaa on tarkasteltava perusteellisesti.

laktaatin eli 2-hydroksipropanoaatin löysi vuonna 1780 ruotsalainen kemisti Scheele, joka eristi sen hapanmaidosta (1). Laktaatti on yksinkertaisin hydroksikarboksyylihappo ja esiintyy 2 stereoisomeerina eli enantiomeerinä sen epäsymmetrisen C2-atomin (Fig. 1). Tyypillisesti valoa myötäpäivään pyörivää enantiomeeria kutsutaan dekstrorotaariseksi D: ksi ja kevyttä vastapäivään pyörivää enantiomeeria Levorotaariseksi L: ksi. Vaihtoehtoisessa luokittelussa käytetään + ja-molekyylin samankaltaisuutta glyseraldehydin 2 kiraalisen muodon kanssa. Yleensä ( + ) – ja D-kategoriat ovat kiraaliselle molekyylille samat; poikkeuksena näihin sääntöihin on kuitenkin laktaatti, jossa on levorotaarinen D-isomeeri ja dekstrorotaarinen L-isomeeri. Molemmilla enantiomeereillä on samanlaiset Fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet (2). Laktaatin pK-arvo on 3,86 ja se hajoaa vapaasti fysiologisessa pH:ssa, jolloin laktaatti-ioni-maitohapposuhde on 3000:1.

normaali seerumin laktaattipitoisuus on ∼1-2 mmol / L ja sitä pidetään kokonaan L-laktaattina, koska nisäkässolujen tuottama laktaatti on lähes kaikki tätä muotoa lukuun ottamatta d-laktaattia, joka muodostuu nanomolaarisina pitoisuuksina metyyliglyoksaalireitin kautta. D – ja L-laktaatin eksogeenisia lähteitä ovat fermentoidut elintarvikkeet kuten hapankaali, jogurtti ja suolakurkut sekä paksusuolen mikrobikäyminen, jotka eivät tyypillisesti aiheuta happo-emäsuhkaa (3-5).

l-maitohappoasidoosi on suhteellisen yleinen, ja se johtuu pääasiassa kudoshypoksiasta, mutta myös lääkkeistä ja toksiineista, synnynnäisistä aineenvaihdunnan virheistä ja perussairauksista (6). D-maitohappoasidoosi on harvinaisempi; on kuitenkin olemassa useita tilanteita, joissa D-laktaatti voi nousta veressä sekä märehtijöillä että ihmisillä. Tässä katsauksessa käsitellään näitä skenaarioita ja kuvataan viimeaikaisia tutkimuksia subkliinisestä d-laktaatin noususta diabeteksessa ja sepsiksen, iskemian ja trauman merkkiaineena.

biokemia ja D-laktaatin metabolia

metabolia ja erittyminen.

seerumin D–laktaattipitoisuus terveillä aikuisilla vaihtelee välillä 11-70 nmol/L (5,7-9). Erittyminen virtsaan on ∼0, 1 µmol/h (10). D-laktaatin eritys on suurinta elämän y 1-iässä ja vähenee 4 y-ikään mennessä (11).

l-laktaatti metaboloituu maksassa nopeasti pyruvaatiksi l-laktaattidehydrogenaasin vaikutuksesta, mutta nisäkkäiltä raportoitiin puuttuvan d-laktaattidehydrogenaasi (10,12,13). D-laktaatin arvellaan metaboloituvan pyruvaatiksi sen sijaan D-α-hydroksihappodehydrogenaasientsyymin (EC 1.1.99.6), joka metaboloi D-laktaattia noin viidenneksellä siitä nopeudesta, jolla L-laktaattidehydrogenaasi metaboloi L-laktaattia (14). Viime aikoihin asti D-laktaattidehydrogenaaseja oli eristetty vain alemmilla eliöillä (15,16), mutta uusissa tutkimuksissa tunnistettiin ihmisen ja hiiren mitokondrioiden d-laktaattidehydrogenaaseja (EC 1.1.1.28) (17,18). Naudan ja rotan kudoksissa on huomattavaa d-laktaatin käyttöä in vitro (19,20). Ihmisillä DL-laktaatin (3,0 mmol/kg) parenteraalinen infuusio aiheuttaa pyruvaatin, alaniinin, 3-hydroksibutyraatin ja asetoasetaatin (10) suurenemista.

D-laktaatti on anapleroottinen, koska sen kulkeutuminen mitokondrion kalvoon johtaa oksaloasetaatin ja malaatin sukkulointiin sytosoliin (17). D-laktaatin kulkeutuminen sytosolista mitokondriomatriisiin mahdollistaa D-laktaatin hapettumisen oletetulla d-laktaattidehydrogenaasilla, joka sijaitsee sisemmän mitokondriokalvon sisäpinnalla (17). Kolme uutta kuljettajaa on tunnistettu, että sukkula d-laktaatti läpi mitokondrion kalvo: D-laktaatti/h+ symporter, D-laktaatti/oksoacid antiporter, ja D-laktaatti/malaatti antiporter (17).

kirjallisuudessa on kiistelty d-laktaatin metaboliasta ja erittymisestä nisäkkäisiin. Tavanomainen mielipide on, että D–laktaatti ei metaboloidu hyvin nisäkkäillä ja erittyy pääasiassa virtsaan (11,13,21-25). Tämä perustuu pitkälti Corin kokeisiin 1920-luvun lopulla (26), vahvistettu 40 vuotta myöhemmin (27), jotka osoittavat, että D-laktaatti metaboloituu huonosti ja 30-40% nautitusta D-laktaatista erittyy virtsaan, verrattuna mihinkään l-isomeeriin. 1980-ja 1990-luvuilla tehdyt kokeet, joissa käytettiin joko D-laktaattia tai 14C-merkittyä d–laktaattia, kumosivat aiemmat tulokset ja osoittivat, että D-laktaatti metaboloituu todella helposti (12,28-30), vaikka aikaisempia tuloksia lainataan edelleen usein ja ne läpäisevät nykyisen kirjallisuuden.

ihmisillä (N = 10), joiden infuusiona oli 1, 0–1, 3 mmol natrium-DL-laktaattia/(kg · h), ∼90% d-laktaatista metaboloitui ja 10% erittyi virtsaan (12). Suuremmalla infuusionopeudella 3, 0–4, 6 mmol/(kg · h) metabolia väheni 75%: iin kokonaispuhdistumasta (12). de Vrese ym. (28) d-laktaatin puoliintumisajaksi terveiden ihmisten veressä määritettiin 21 min, kun suun kautta annettu kuormitus oli 6, 4 mmol/kg. Tämän annoksen kaksinkertaistaminen nosti D-laktaatin puoliintumisajan 40 minuuttiin, mikä todennäköisesti heijastaa d-laktaatin metabolian saturaatiota. Aiemmista tutkimuksista poiketen vain 2% kyseisessä kokeessa annetusta d-laktaatista erittyi virtsaan 24 tunnin kuluessa lääkkeen nauttimisesta (28). Rotilla, joille annettiin 14C-merkittyä D-laktaattia, 3, 7% kokonaisannoksesta erittyi munuaisten kautta ja uloshengitys 14co2 vastasi 85% erittymisestä (29). Annos kyseisessä tutkimuksessa (300 µmol natrium-d-laktaattia/rotta) oli pienempi kuin Corin kokeessa (19 mmol/kg), ja se annettiin sekä suun kautta että ihonalaisesti eikä letkulla, mikä vaikeutti vertailua. Kun annos (13, 4 mmol/kg) ja antotapa (ts.) otettiin huomioon seuranneessa kokeessa, silti vain 0, 9% kokonaisannoksesta erittyi munuaisten kautta ja 2, 4% metaboliitteina, ja uloshengityksen osuus 14co2: sta oli 30-45% erittymisestä (30); 54-68% annetusta 14C: stä ei löytynyt, mikä todennäköisesti edusti pyruvaatiksi tai asetyyli-CoA: ksi metaboloitunutta d-laktaattia ja imeytymätöntä d-laktaattia, joka erittyi ulosteeseen tai metaboloitui mikrobien vaikutuksesta (30). Antotapa aiheutti huomattavia eroja metaboliassa ja erittymisessä, ja parenteraalinen infuusio johti paljon vähemmän korjaamattomaan 14C: hen (8%) kuin enteraalinen anto (54-68%) (30).

yksi selitys hyvin varhaisten ja uudempien kokeiden välisille eroille on D-laktaattianalyysiin käytettävissä olevien menetelmien kehittyminen varhaisista ei-stereoselektiivisistä kolorimetrisistä määrityksistä, joiden herkkyys on alhainen (31,32), nykyisiin stereospesifisiin HPLC-ja kapillaarielektroforeettisiin menetelmiin (33-36). Lisäksi lajien välillä on havaittu eroja D-laktaattimetaboliassa. D-laktaatin imeytyminen munuaisten kautta ihmisellä ei ole yhtä tehokasta kuin koirilla (12, 37). D-laktaattia pidetään fysiologisena isomeerinä koprofagoisilla eläimillä, koska rotilla ja kaniineilla raportoitiin suuria määriä mahan d-laktaattia (29). Jopa näiden kahden lajin välillä havaittiin eroja hapetusluvussa ja D-laktaatin erittymisessä munuaisten kautta (29). Rotia käytettiin lukuisissa tutkimuksissa, joissa määriteltiin D-laktaatin metabolia (17, 20, 26, 29, 30, 38), ja niillä on ehkä odotettua vähemmän merkitystä muiden lajien kannalta. Stabiilit isotooppitutkimukset voivat selventää d-laktaatin metaboliaa ihmisellä.

D-ja L-laktaatti vaikuttavat toisiinsa munuaisten imeytymisessä (12). Suurillakin annoksilla L-laktaatin takaisinimeytymisaste ylittää aina 70% ja D-laktaatin takaisinimeytymisaste ei koskaan ylitä 50%, jopa hyvin pienillä annoksilla (12). Kun D-laktaatin pitoisuus plasmassa on yli 3, 0 mmol/L, D-laktaatin takaisinimeytyminen munuaistubuluksessa vähenee jopa 30% (12). Laktaatin reabsorptio tapahtuu sähkökemiallista gradienttia vastaan, mikä osoittaa aktiivista reabsorptiota (9). Sekä L-että D – laktaatti näyttävät käyttävän samaa natriumsytransport-järjestelmää, mikä voi osaltaan vaikuttaa l-ja D-laktaatin takaisinimeytymiseen (12). Laktaatin takaisinimeytymistä munuaistubuluksissa vähentää lisääntynyt virtsamäärä (39). Ai ym. (12) ehdotettu, että D-maitohappoasidoosi saattaa olla yleisempää volyymivajeessa.

D-laktaatti kulkeutuu eri kudoksiin protoniriippuvaisten monokarboksylaattikuljettajien (MCT-1-MCT-8)2 (40) kautta. MCT: t ilmenevät useimmissa kudoksissa, niitä todettiin verkkokalvossa, lihaksissa, munuaisissa, aivojen kapillaarisissa endoteelisoluissa, sydämen myosyyteissä, enterosyyteissä, hepatosyyteissä, punasoluissa, tymosyyteissä, istukassa ja hermokudoksessa, ja niitä on tutkittu laajasti (40, 41). D-laktaatti imeytyy ohutsuolen ja paksusuolen epiteelisoluihin (42,43) MCT-1: llä, jonka l-laktaatin kertymäkerroin on kaksinkertainen D-laktaattiin verrattuna ja molemminpuoliset estovaikutukset (44). Rat jejunumissa (45) esiintyy sekä kyllästyviä että ei-imeytyviä prosesseja. Kyllästyvällä prosessilla on suurempi affiniteetti L-laktaattiin kuin D-laktaattiin, kun taas tyydyttymättömän prosessin isomeerien välillä ei ole eroa (45).

D-laktaatti saattaa vaikuttaa metabolisen luusairauden kehittymiseen potilailla, jotka saavat pitkäaikaista parenteraalista ravintoa imeytymishäiriöön. Tutkimuksessa, jossa potilaat saivat parenteraalista kokonaisravintoa keskimäärin 74 mo, kahdella 27: stä koehenkilöstä veren D-laktaattipitoisuus oli kohonnut (1, 1 ja 2, 8 mmol/L). Vain näillä kahdella koehenkilöllä oli merkkejä osteomalasiasta; D-vitamiini -, fosfaatti -, alumiini-ja kalsiumpitoisuudet olivat normaalit (46). Tarvitaan lisätutkimuksia tämän yhteyden vahvistamiseksi ja siihen liittyvän mekanismin yksilöimiseksi.

Metyyliglyoksaalireitti.

Metyyliglyoksaalia syntyy pieniä määriä hiilihydraatti -, rasva-ja proteiiniaineenvaihdunnasta (viikuna. 2). Reaktiivisen ja myrkyllisen luonteensa vuoksi metyyliglyoksaali on poistettava elimistöstä (47). Glyoksalaasireitti on biokemiallinen prosessi, joka katalysoi metyyliglyoksaalin muuttumista d-laktaatiksi ja glutationiksi välituotteen S-D-laktoyyliglutationin kautta 2 entsyymin avulla: glyoksalaasi I ja glyoksalaasi II (48,49) (Fig. 2). Se on ubikvitaarinen reaktio biologisessa elämässä, joka tapahtuu solujen ja organellien sytosolissa, erityisesti mitokondrioissa (49). D-laktaattia voidaan käyttää metyyliglyoksaalin indikaattorina ja se on paljon helpompi mitata kuin epästabiili metyyliglyoksaali (50).

Metyyliglyoksaalireittiä koskevissa tutkimuksissa raportoidut seerumin D-laktaattiarvot ovat tyypillisesti mikro – tai nanomolaarisia eivätkä yleensä edistä asidemiaa. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. Normaalioloissa laktaatti ei aiheuta happo-emäsuhkaa, koska muut mikrobit muuttavat sen asetaatiksi ja muiksi SCFAs: iksi (13). Näiden maha-suolikanavan orgaanisten happojen tärkein etu on tarjota polttoainetta hapettavalle aineenvaihdunnalle ja ionipumppaukselle paksusuolen limakalvosoluille (13). Imeytynyt propionaatti poistuu maksassa ja muuttuu glukoosiksi, triglyserideiksi tai hiilidioksidiksi, ja koolon limakalvosolut hapettavat butyraatin ATP: n tuottamiseksi (4). Paksusuoli suojataan suurilta hiilihydraattivirtauksilta säätelemällä mahalaukun tyhjenemistä ja tehokasta ohutsuolen ruoansulatusta ja imeytymistä.

D-maitohappoasidoosi

d-maitohappoasidoosi on harvinainen metabolinen tapahtuma ihmisellä, mutta sitä esiintyy satunnaisesti lyhyen suolen oireyhtymän (SBS) seurauksena. Sitä esiintyy myös märehtijöillä viljan yliruokinnan, maidon sopimattoman pötsikäymisen ja vastasyntyneiden vasikoiden ripulin jälkiseurauksena. Äskettäin todettiin vakava d-maitohappoasidoosi kissan haiman vajaatoiminta, havainto, joka on erityisen mielenkiintoinen, koska kissat ovat todellisia lihansyöjiä (52). D-maitohappoasidoosi on määritelty metaboliseksi asidoosiksi, johon liittyy seerumin D-laktaattipitoisuuden nousu ≥ 3 mmol/l (53). D-laktaatin tuotanto, kertyminen ja asidoosi johtuvat laktobasillien hiilihydraatin liiallisesta ruoansulatuskanavan käymisestä tai endogeenisestä tuotannosta nautitusta etyleeniglykolista ja siitä seuraavasta elimistön kyvyttömyydestä puhdistaa d-laktaattia riittävästi.

lyhyen suolen oireyhtymä.

monet sairaudet vaativat kirurgisia toimenpiteitä, mukaan lukien synnynnäiset viat, nekrotisoiva enterokoliitti, sairaalloinen lihavuus, midgut volvulus, kuolio ja trauma. Potilaat, joilla on ollut laaja ohutsuolen resektio ja joiden suolen pituus on < 150 cm, ovat vaarassa saada erilaisia metabolisia ja ravitsemuksellisia häiriöitä, ja heidät luokitellaan SBS: ksi (54). SBS aiheuttaa proteiinin, rasvan, hiilihydraattien, vitamiinien, nesteen, elektrolyyttien ja mineraalien ruuansulatuksen heikkenemistä (54). Ripuli, kuivuminen, happo/emäs häiriöt, ja ravinteiden puutokset ovat yleisiä, ja usein edellyttää täydellinen parenteraalinen ravitsemus (54). D-maitohappoasidoosi SBS: ssä kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1979 (55).

D–maitohappoasidoosiin liittyy neurotoksisia vaikutuksia, ja oireet ilmenevät seerumipitoisuuksilla > 2, 5-3 mmol/L (53). Potilailla, joilla on D-maitohappoasidoosi, on neurologisia toimintahäiriöitä, joille on ominaista ataksia, epäselvä puhe ja sekavuus yhdessä suuren anionivajeen metabolisen asidoosin (54, 56) kanssa. Potilailla voi myös esiintyä uneliaisuutta, aistiharhoja, kömpelyyttä, silmävärvettä, näön hämärtymistä, silmätulehdusta, desorientaatiota, huimausta, letargiaa, liiallista ärtyneisyyttä ja väkivaltaista käyttäytymistä, joka voi kestää muutamasta tunnista useisiin päiviin (53). Eräässä tutkimuksessa 16 potilasta 33: sta, joilla oli jejunoileaalinen ohitusleikkaus, ilmoitti leikkauksen jälkeen oireita, jotka viittasivat d-laktaattiseen enkefalopatiaan (57). Jejunoileal by-passia ei enää yleisesti harjoiteta bariatrisena leikkauksena vakavien metabolisten ja ravitsemuksellisten seurausten vuoksi (58).

D-maitohappoasidoosin patogeneesi SBS: ssä on hyvin selvitetty (59). Lyhyt tai ohutsuoli aiheuttaa hiilihydraattien huonoa ruoansulatusta, mikä johtaa sokereiden kulkeutumiseen paksusuoleen. Aluksi lisääntynyt orgaanisen hapon tuotannon tulokset, vähentää pH paksusuolen lumenia. Tämän happaman ympäristön ansiosta hapoille vastustuskykyiset laktobasillit voivat kasvaa suotuisasti, jolloin sekä D – että L-laktaattia syntyy fermentatiivisesti. D-laktaatti kertyy systeemisesti molempien enantiomeerien (59) imeytymisen jälkeen. Kun D-laktaatin tuotannon nopeus ylittää elimistön aineenvaihdunta-ja erittymiskyvyn, d-maitohappo kertyy vereen ja tuloksena on asidemia ja metabolinen asidoosi. Jotkut laktobasillit tuottavat myös DL-laktaattirasemaasientsyymiä, joka lisää D-laktaatin ylimäärää muuntamalla L-laktaatin D-laktaatiksi (23,59).

SBS: n d-maitohappoasidoosin hoitoon kuuluu bikarbonaatti-ja nesteinfuusio, hiilihydraattien välttäminen ja suun kautta otettavien ei -absorboitavien antibioottien käyttö. Vaikka antibiootteja käytetään laajalti, ne voivat aiheuttaa D-maitohappoasidoosia SBS–potilailla edistämällä resistenttien d-laktaattia tuottavien mikrobien liikakasvua (60). Nopea paraneminen on mahdollista, jos suun kautta otettu lääke lopetetaan äkillisesti (22, 61). Pitkäaikainen parenteraalinen ravitsemus annetaan usein, kunnes ohutsuolen jäännöksen sopeutuminen mahdollistaa enteraalisen ravinnon (22). Lactobacillus acidophilus-bakteerin nauttimisen välttämistä on suositeltu (55), ja nykyisten lactobacillien korvaaminen probioottisilla lajeilla, jotka tuottavat vain L-laktaattia, onnistui äskettäin (62,63). Vaikka tästä aiheesta ei tällä hetkellä ole tietoa, SBS-potilaiden saattaa myös olla viisasta välttää prebiootteja.

d-maitohappoasidoosissa havaittuja neurologisia oireita ei tunneta hyvin, ja tällä alalla tarvitaan lisätutkimuksia. Muita asidoosityyppejä, mukaan lukien L-maitohappoasidoosi, ei esiinny, mikä viittaa siihen, että D-laktaatti itsessään voi olla neurotoksinen. D-laktaatti pystyy läpäisemään veri-aivoesteen (64), ja sitä on osoitettu olevan D-maitohappoasidoosia sairastavan potilaan aivo-selkäydinnesteessä (65). Sisäänpääsy aivoihin tapahtuu diffuusion kautta, jota ei voi syödä (66). Vaihtoehtoisesti, Muut tuotteet ylimääräinen mikrobikäyminen voi tuottaa näitä oireita; mahdollisuuksia ovat formiaatti, sukkinaatti, histamiini, tyramiini, endotoksiinit, ja etanoli, vaikka viimeksi mainittu ei todettu veressä SBS potilaiden (53,57,67). D-maitohappoasidoosiin liittyvän enkefalopatian alkuperä on edelleen kyseenalainen.

Ruminaalinen asidoosi.

paksusuoli ja pötsi ovat molemmat fermentatiivisia elimiä, joilla on vastaavat pH -, kasvisto-ja redox-potentiaalit (68). Aivan kuten D-maitohappoasidoosi SBS: ssä, ruminaalinen asidoosi johtuu hiilihydraattien liiallisesta käymisestä anaerobisten mikrobien pötsissä ja sitä on raportoitu laajasti naudoilla (67,69–71) ja myös lampailla, vuohilla, kamelieläimillä ja puhveleilla (67,72–74).

vilja-tai sokeripitoisten rehujen tahallinen tai tahaton liikasyöttäminen märehtijöille johtaa vakavaan d-maitohappoasidoosiin, joka voi olla akuutti tai krooninen. Akuutti ruminaalinen asidoosi aiheuttaa vaurioita ruminaalin ja suoliston epiteeliin ja myöhemmin nestehukka. Krooninen asidoosi vähentää saantia, ravintoaineiden imeytymistä ja suorituskykyä (70). Helposti sulavien hiilihydraattien ylikuormitus pötsissä ja siitä seuraava ylikuumennus lisäävät SCFAs: n ja DL-laktaatin tuotantoa (8,71). Ruminaalinen DL-laktaattipitoisuus voi ylittää 300 mmol/L, jolloin seerumin DL-laktaattipitoisuus voi olla jopa 25 mmol/L (71). Seerumin korkeisiin d-laktaattipitoisuuksiin liittyy neurotoksisuutta ja tyypillisiä ataksian, letargian ja nystagmuksen oireita (67,71). Kooloninen käyminen voi myös edistää asidemiaa ylensyöneillä märehtijöillä (75).

ruminaalisen asidoosin hoitoon kuuluu yleensä rehun pidättäminen. Laktaattia tuottavien mikrobien estäminen tai laktaattia nauttivien probioottikantojen käytön tehostaminen ovat strategioita, jotka kasvattavat suosiotaan (70,76).

vastasyntyneillä vasikoilla, kuten täysikasvuisilla märehtijöillä, on 4-kameroinen vatsa, joka koostuu pötsistä, retikulumista, omasumista ja abomasumista. Retikulorumen vasikan on yleensä nonfunctional kunnes ∼28 d iässä, ja nestemäinen ruoka kulkee suoraan abomasum kautta ruokatorven ura. D-maitohappoasidoosi on merkittävä osa asidemiaa vasikoilla, jotka on diagnosoitu pötsin juojiksi (77,78). On oletettu, että maidon yhdistäminen pötsiin, joko liiallisen saannin tai ruokatorven uran toimintahäiriön seurauksena, johtaa laktoosin ja D-maitohappoasidoosin pötsikäymiseen. Äskettäin todettiin vakava systeeminen d-maitohappoasidoosi nuorilla vasikoilla, jotka saivat 3 L/d maitoa intarumiinisesti (79).

pötsin kyvystä absorboida laktaattia on kiistelty. Sekä in vitro että in vivo – tutkimukset osoittavat, että pötsistä imeytyy runsaasti D-ja L-laktaattia (43, 67, 71). Ruminaaliepiteeli ilmaisee MCT-1: tä sekä apikaalisilla että kellarikalvoilla, jotka poistavat pötsistä laktaattia ja protoneja sytosoliin ja vereen (80). Muissa tutkimuksissa kuitenkin havaittiin, ettei L – eikä D-laktaatti imeydy lampaan (81) umpisuolesta tai pötsistä, vaan pikemminkin ohutsuolesta (42). Oletettiin, että laktaatti ei voi imeytyä pötsin läpi, kun pH on < 4.0 (82), mutta tätä ei vahvistettu lisätutkimuksessa, jossa ei havaittu impedanssia pötsin d-laktaatin imeytymiselle alentuneen pH: n (83) vaikutuksesta.

D-maitohappoasidoosi ripulivasikoilla.

historiallisesti ripulivasikoiden asidoosin on raportoitu johtuvan bikarbonaatin häviämisestä ulosteesta ja L-laktaatin kertymisestä vereen (84). Teorian mukaan ripulin aiheuttama nestehukka johti kudoshypoksiaan ja sitä kautta anaerobiseen hengitykseen. Viime aikoihin asti l-laktaatin oletettiin olevan tärkein ripuloivien vasikoiden veressä oleva orgaaninen happo (85). Dokumentoitu asidemian esiintyminen hyvin nesteytetyissä vasikoissa johti muun mahdollisen orgaanisen hapon tuotannon tutkimiseen (84,86). Nykyisin tiedetään, että D-laktaatin osuus orgaanisten happojen kokonaislisäyksestä on ∼64% mitattuna anionivajeella (87,88). Vasikoilla voi olla erittäin korkeat d-laktaattipitoisuudet, jopa 25 mmol/L (87,88). Lisäksi D-laktaattituotantoa tapahtuu pääasiassa ripulivasikoiden paksusuolessa, joidenkin vasikoiden tuottaessa myös pötsissä ylimääräistä D-laktaattia (88). Mekanismi on todennäköisesti samanlainen kuin dokumentoitu d-maitohappoasidoosi SBS: ssä ihmisillä, paitsi imeytymishäiriön etiologia on virusinfektiosta johtuva villusatrofia eikä ohutsuolen kirurginen poisto. Epäonnistuminen ruokatorven groove voi esiintyä niillä vasikoilla, joilla on liikaa pötsin käyminen; lisätutkimuksia tarvitaan tämän mahdollisuuden selventämiseksi. D-laktaatin imeytyminen suolen lumenista protoniriippuvaisen MCT-1: n kautta voi tehostua johtuen ylimääräisestä bakteerikäymisestä syntyvien protonien suuresta pitoisuudesta. Tämä yhdessä taudinaiheuttajien invaasion ja tulehdusprosessien aiheuttaman estotoiminnan vähenemisen kanssa voi johtaa D-laktaatin ja joidenkin ripulivasikoiden erittäin korkean veren D-laktaattipitoisuuden imeytymisen lisääntymiseen. Nestehukka on yleistä myös ripuloivilla vasikoilla, ja se voi heikentää vetyionien poistumista verestä munuaisten kautta pahentaen asidemiaa.

on mahdollista, vaikka sitä ei ole kuvattu, että samanlainen tilanne voisi esiintyä ripulimonogastrikoilla, myös ihmisillä. Villusatrofiaa ja imeytymishäiriötä esiintyy varmasti virusperäisestä ripulista kärsivillä ihmisillä, mutta sitä, onko käymistä riittävästi, jotta ylimääräinen D-laktaatti kerääntyisi, ei tiedetä. Metabolinen asidoosi todettiin ihmisen rotaviraaliripulissa, ja sen katsottiin johtuvan hiilihydraattien imeytymishäiriöstä; happojen identiteettiä ei kuitenkaan selvitetty (89).

D-laktaatin subkliininen nousu

Diabetes.

rotilla d-laktaatin tuotannon nopeus insuliinista riippumattoman glukoosin soluunoton kudoksissa lisääntyy hyperglykemisissä olosuhteissa (38). Tässä tutkimuksessa diabeetikoilla ja nälkiintyneillä rotilla oli merkitsevästi suuremmat d-laktaattipitoisuudet plasmassa, maksassa ja luurankolihaksissa kuin terveillä rotilla (38). Metyyliglyoksaalipitoisuus oli merkitsevästi kohonnut plasmassa, mutta alentunut maksassa ja lihaksissa nälkiintyneillä ja diabetesta sairastaneilla rotilla verrattuna terveisiin rotiin. Christopher ym. (48) ilmoitti, että seerumin D-laktaattipitoisuuden nousuun liittyy pikemminkin ketoasidoosi kuin hyperglykemia, mikä viittaa siihen, että ketonien metabolia maksan sytokromien välityksellä voi olla diabetespotilaiden pääasiallinen metyyliglyoksaalin lähde. Diabetespotilaiden veren D-laktaattipitoisuudet (28 µmol/L) ovat noin kaksinkertaiset verrattuna normaaleihin henkilöihin (13 µmol/L) (50). Metyyliglyoksaalin metaboliaan osallistuvat entsyymit, kuten aldoosireduktaasi, glyoksalaasi I ja glyoksalaasi II (90), ovat koholla diabetespotilailla. Diabeteksen komplikaatioiden, mukaan lukien retinopatia (91), nefropatia (92) ja neuropatia (93), on katsottu johtuvan pitkälle edenneistä glykaatiotuotteista, mukaan lukien metyyliglyoksaali. Kliinisesti d-laktaatilla ei todennäköisesti ole merkittävää roolia diabetespotilailla, koska plasman pitoisuudet näyttävät olevan neurotoksisuuden tai happo-emäs-epätasapainon kannalta subkliinisiä.

infektio, iskemia ja traumaattinen sokki.

infektio, iskemia ja trauma aiheuttavat kaikki merkitsevästi kohonneita veren D-laktaattipitoisuuksia. Useimmissa tapauksissa d-laktaattipitoisuus ei aiheuta asidoosia eikä neurologisia oireita; tyypillisesti pitoisuus on < 1 mmol/l.

useat patogeeniset bakteerit tuottavat D-laktaattia, kuten Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia ja Staphylococcus aureus (94). D-laktaatin käyttöä infektion merkkiaineena ehdotettiin vuonna 1986 (94). Laskimoveren d-laktaattipitoisuudella ennustajana umpilisäkkeen tulehduksen diagnosoinnissa onkin pienempi väärien negatiivisten tulosten määrä kuin C-reaktiivisen proteiinin tai leukosyyttien määrällä (95). Plasman d-laktaatti on herkkä merkkiaine maksakirroosipotilaiden suoliston vajaatoiminnalle ja endotoksemialle, joka todennäköisesti johtuu suoliesteen heikentyneestä toiminnasta (96). Rotilla, joilla oli kokeellisesti aiheutettu K. peritoniittikeuhkokuume, kehittyy ohimenevä, mutta vaikea d-maitohappoasidemia (25, 6 mmol/l 6 h infektion jälkeen) (94). Bakteeriperäisessä aivokalvontulehduksessa aivo-selkäydinnesteen d-laktaatin osoitettiin kuitenkin olevan huono infektion indikaattori, joskin lievää nousua esiintyy (97).

kriittisesti sairailla potilailla, joilla on septinen sokki, suolistoiskemia nostaa vastaavasti seerumin D-laktaattipitoisuuksia ja mahalaukun sisäosan CO2 – osapainetta (PgCO2) (98). Pgco2: n ja L-laktaatin välistä yhteyttä ei havaittu tässä populaatiossa, vaikka aiemmassa sioilla tehdyssä tutkimuksessa hemmorhagisella sokilla ja systeemisellä L-laktaatilla oli yhteys (99). Voimakas limakalvonekroosi ilmaantui varhain elvytyksen jälkeen, ja D-laktaatin imeytymisen todennäköisenä syynä oli limakalvoesteen Pettäminen (100). Potilailla, joilla oli suoliliepeen iskemia laparotomiassa, oli merkitsevästi kohonneet d-laktaattipitoisuudet verrattuna potilaisiin, joita leikattiin akuutin vatsan osalta ilman suolistoiskemiaa (esim.haimatulehdus, divertikuliitti, kiinnikkeet, sappirakon kuolio); näillä potilailla D-laktaatti on luotettavampi iskemian merkkiaine kuin fyysinen tentti (101).

Trauma voi myös johtaa seerumin D-laktaattipitoisuuden nousuun. Sioilla ei-veriseeraaliset ampumavammat johtavat suuriin plasman endotoksiini-ja D-laktaattipitoisuuksiin ja ileumin kuolioon villus-sykkyräsokissa jopa ilman verenvuotoshokkia (102). Rotilla suolistoiskemia, vaikea palovammavaurio (30% kehon kokonaispinta-alasta) ja akuutti nekrotisoiva haimatulehdus aiheuttavat kaikki kohonnutta D-laktaattia (enintään 0, 65 mmol/L) (103).

d-laktaatin käyttö diagnostisena apuna kliinisessä käytännössä edellyttää D-laktaattimäärityksen saatavuutta. Yleensä näin ei ole, ja käytettävissä olevat tekniikat perustuvat usein D-laktaattidehydrogenaasientsymaattiseen määritykseen, jolla on lukuisia virhelähteitä ja joka ei ole riittävän herkkä infektiossa tai sepsiksessä havaituille mikromolaarisille muutoksille (35).

yhteenvetona voidaan todeta, että D-laktaatilla, jota pidetään yleisesti laktaatin ”nonfysiologisena” isomeerinä, on tärkeä rooli märehtijöiden ja yksimahaisten metaboliassa, on kliinisesti merkittävä erilaisissa malabsorptiivisissa tai maha-suolikanavan ravinteiden ylikuormitustiloissa, ja se voi olla tärkeä eräissä sepsistyypeissä. D-laktaatin metaboliaa on selvennettävä edelleen erityisesti lajierojen tunnistamiseksi. Probiootit voivat olla lupaavia käytettäväksi SBS: n d-maitohappoasidoosin ehkäisyssä tai hoidossa sekä ylirasittuneiden tai ripuloivien märehtijöiden hoidossa. D-laktaatin kliininen käyttö iskemian tai infektion diagnostisena apuna riippuu luotettavien d-laktaattimääritysten saatavuudesta, jota ei tällä hetkellä ole laajalti saatavilla klinikoilla ja sairaaloissa.

lainattu kirjallisuus

Abbreviations

• MCT

  monocarboxylate transporters

• PgCO2

  gastric intramucosal CO2 partial pressure

• SBS

  short-bowel syndrome