Moderni molekyylibiologia on paljastanut valtavan määrän suuria ja monimutkaisia proteiineja ja geenejä, jotka säätelevät kehon toimintaa. Sitä vastoin viimeisten kymmenen vuoden aikana tehdyt löydöt osoittavat, että hermosolujen kommunikaation, verisuonten modulaation ja immuunivasteen keskeiset piirteet välittyvät huomattavan yksinkertaisen kemikaalin, typpioksidin (NO), välityksellä. Endogeenistä NO: ta tuottaa arginiinista kolmen erilaisen kalmoduliiniriippuvaisen no-syntaasientsyymin (nos) perhe. Endoteelisolujen (eNOS) ja neuronien (nNOS) NOS ovat molemmat konstitutiivisesti ilmaistuja entsyymejä, joiden toimintaa stimuloidaan solunsisäisen kalsiumin lisääntyessä. Immuunitoiminnot NO: lle välittyvät kalsiumista riippumattoman indusoituvan NOS: n (inos) välityksellä. Inos-proteiinin ilmentyminen edellyttää transkriptioaktivaatiota, joka välittyy tiettyjen sytokiiniyhdistelmien avulla. Kaikki kolme NOS käyttävät NADPH: ta elektronien luovuttajana ja käyttävät viittä entsyymin kofaktoria katalysoimaan arginiinin viiden elektronin hapettumista NO: ksi sitrulliinin stoikiometrisellä muodostumisella. Korkeimmat NO-tasot koko kehossa löytyvät neuroneista, joissa mikään ei toimi ainutlaatuisena viestimolekyylinä. Autonominen hermosto ei toimi merkittävänä ei-adrenergisena ei-kolinergisena välittäjäaineena (NANC). Tällä NANC-reitillä on erityisen tärkeä rooli sileän lihaksen rentoutumisessa aivoverenkierrossa ja ruoansulatuskanavassa, urogenitaalisissa ja hengitysteissä. Autonomisten hermojen NOS-aktiivisuuden säätelyhäiriöllä on merkittävä rooli erilaisissa patofysiologisissa tiloissa, kuten migreenipäänsäryssä, hypertrofisessa mahaportin ahtaumassa ja miehen impotenssissa. Aivoissa mikään ei toimi neuromodulaattorina ja näyttää välittävän oppimisen ja muistin osa-alueita.
vaikka endogeenista NO: ta arvostettiin alun perin sileän lihaksen rentoutumisen välittäjänä, NO: lla on myös suuri merkitys luurankolihaksissa. Fysiologisesti lihasperäinen NO säätelee luustolihaksen supistumiskykyä ja liikunnan aiheuttamaa glukoosin soluunottoa. nNOS esiintyy luustolihaksen plasmakalvossa, mikä helpottaa NO: n diffuusiota verisuonistoon säätelemään lihasperfuusiota. nNOS-proteiinia esiintyy luurankolihaksen dystrofiinikompleksissa, eikä mikään voi siten osallistua lihasdystrofian patofysiologiaan.
liikuteltavissa kudoksissa tapahtuva signalointi ei edellytä nopeaa ja kontrolloitua NO: n antamista tiettyihin solukohteisiin. Tämä tiukka valvonta ei signalointi on suurelta osin säännelty tasolla ei biosynteesi. NNOS-aktiivisuuden akuutti kontrolli välittyy allosteerisen entsyymin säätelyllä, translaation jälkeisellä modifikaatiolla ja entsyymin subsellulaarisella kohdentamisella. nNOS-proteiinitasoja säätelevät dynaamisesti myös muutokset geenien transkriptiossa, ja tämä aiheuttaa pitkäaikaisia muutoksia kudoksen NO-tasoissa. Vaikka mikään ei normaalisti toimi fysiologisena hermosolun välittäjänä, liikatuotanto ei aiheuta aivovammaa. Aivojen iskemiaan ja muihin eksitotoksisiin prosesseihin liittyvien glutamaattireseptorien yliaktivoituminen johtaa NO: n massiiviseen vapautumiseen. Vapaana radikaalina NO on luonnostaan reaktiivinen ja välittää solutoksisuutta vahingoittamalla kriittisiä metaboliaentsyymejä ja reagoimalla superoksidin kanssa muodostaen vielä voimakkaamman hapettimen, peroksinitriitin. Näiden mekanismien kautta NO: lla näyttää olevan merkittävä rooli aivohalvauksen, Parkinsonin taudin, Huntingtonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin patofysiologiassa.
