siirryttäessä saamaan syöpälääkkeitä potilaille nopeammin jotkut viimeaikaiset nopeutetut lääkehyväksynnät ovat perustuneet kokonaisvasteprosentteihin (Orrs) eikä perinteisempiin onkologian päätetapahtumiin (overall survival, OS) tai progressiovapaaseen elinaikaan (progression-free survival, PFS).
tätä uutista varten Medscape Medical News lähestyi useita onkologian asiantuntijoita kysyäkseen, mitä mieltä he ovat tästä kehityksestä.
vuonna 2013 siirryttiin merkittävästi nopeampiin lääkehyväksyntöihin, kun Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) otti käyttöön useita uusia lähestymistapoja. Nopeuttaakseen sellaisten lääkkeiden kehittämistä, jotka ”vastaavat hoitamattomiin lääketieteellisiin tarpeisiin vakavan tai hengenvaarallisen tilan hoidossa”, virasto otti käyttöön nopeutetun nimityksen, läpilyöntiterapian nimityksen, nopeutetun hyväksynnän ja priority review-nimityksen.
näissä uusissa sääntelypoluissa yksihaaraiset kokeet, joissa voi esiintyä harhaa, koska niillä ei ole vertailuryhmää, ovat tukeneet viranomaishyväksyntää. Joissakin tapauksissa uusille lääkkeille on myönnetty nopeutettu hyväksyntä pelkästään Orr-päätetapahtuman perusteella.
tämä on sopiva päätetapahtuma, totesi tuore tutkimus, joka julkaistiin JAMA Oncology-lehden kesäkuun numerossa.
erityisesti kirjoittajat totesivat, että heidän ”tietonsa viittaavat siihen, että korkea ORR (esim.tilastollisesti yli 30% ORR) on sopiva päätepiste yksihaaraisille tutkimuksille, joiden tarkoituksena on osoittaa yhden lääkkeen syöpälääkityksen läpilyöntiaktiivisuus.”
vastaavan kirjoittajan Laurence H. Schwartz, MD, Columbian yliopiston radiologian laitokselta New Yorkista, nämä tutkijat raportoivat myös ”että yhden agentin yhdistelmillä, joiden Orrs oli tilastollisesti yli 45% , oli 100%: n hyväksymisaste, kun taas niillä, joilla Orrs oli tilastollisesti yli 30% , oli 89%: n hyväksymisaste.
”tämä analyysi rajoittui tutkimuksiin, jotka koskivat ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC), kolorektaalisyöpää (CRC), munuaissolusyöpää (RCC) ja melanoomaa.
”uurtetutkimusta tarvitaan ennen kuin näitä tietoja voidaan soveltaa esimerkiksi rintasyöpään, eturauhassyöpään ja munasarjasyöpään, joihin voi liittyä huomattava tautitaakka, jota on vaikeampi mitata tietokonetomografialla, tutkijat kirjoittavat keskustelussaan.
asiaa lähestyi MD Alan P. Venook Helen Diller Family Comprehensive Cancer Centeristä Kalifornian yliopistosta San Franciscosta, ja hän selitti, että jotkin analyysiin sisältyvät syöpämuunnokset eivät välttämättä ole helposti mitattavissa. Esimerkiksi potilailla, joilla on BRAF V600E mutantti metastaattinen CRC, on usein peritoneaalitauti tai pahanlaatuinen askites ja siksi ei ole helposti ”mitattavissa” tauti — tämä on kriittinen kysymys, koska erilaisia tutkimusstrategioita otetaan kohdistamaan tähän nimenomaiseen CRC-potilaiden osajoukkoon.
” yksi etu ORR (toisin kuin time-to-event endpoints, kuten PFS tai OS) on, että se voidaan tarkasti mitata yksihaaraisissa tutkimuksissa, koska tuumorivaste voidaan suoraan liittää hoitoon, ja spontaani regressio on erittäin harvinaista ilman hoitoa,” kirjoittaa kirjoittajat kutsuttu kommenteilla.
Gideon M. Bluementhal, MD, ja Richard Pazdur, MD, FDA ’ s Center for Drug Evaluation and Research, ovat kirjoittajat. He väittävät, että RECISTIN vuosikymmenten kokemus mahdollistaa ”vertailut historiallisiin kontrolleihin ja vakiintuneet vertailukohdat uusien hoitojen ylittämiseksi, jotta ne olisivat parempia kuin käytettävissä oleva hoito.”
FDA: n kommentaattorit osoittivat myös, että JAMA Oncology report-raportissa esitetty analyysi oli yhdenmukainen heidän Oman meta-analyysin kanssa NSCLC: n hoitomuodoista, ”jossa suuri Orr-vaikutus liittyi suureen suuruuteen etenemisvapaan eloonjäämisen parantamisessa.”
retrospektiivisen analyysin yksityiskohdat
analyysi tehtiin 578 tutkimuksesta, jotka perustuivat Clinicaltrials.gov Duken yliopiston Clinical Trials Transformation Initiativen tietokanta.
analysoitiin yhteensä 874 hoitohaaraa, joista 542 hoitohaaraa ilmoitti ORR: ää. Tutkituista ORR-tutkimushaaroista 46% oli ei-pienisoluisen keuhkosyövän, 28% CRC: n ja 13% melanooman ja RCC: n tutkimuksissa. Kuusikymmentä prosenttia oli vaiheen 2 tutkimuksia ja 22 prosenttia vaiheen 3 tutkimuksia. 28 prosenttia Orr-tutkimushaaroista katsoi yhden lääkkeen hoitoja ja 72 prosenttia yhdistelmähoitoja. Yksiagenttisista aseista 15 prosenttia johti viranomaishyväksyntään.
vaikka joidenkin yksittäisten lääkeaineiden ORR-arvot ylittivät aiemmista tutkimuksista raportoidut Orr-arvot, kaikkia ei hyväksytty ORR-arvon perusteella. SUTINIBI (Sutent, Pfizer) hyväksyttiin RCC: ssä 53%: n ORR-arvon perusteella ja CRIZOTINIBI (Xalkori, Pfizer) NSCLC-arvon perusteella 74%: n ORR-arvon perusteella.
kuitenkin muut lääkeaineet hyväksyttiin PFS: n tai käyttöjärjestelmän mukaan: afatinibi (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) NSCLC: ssä, dabrafenibi (Tafinlar, Novartis) melanoomassa, aksitinibi (Inlyta, Pfizer) RCC: ssä ja vemurafenibi (Zelboraf, Genentech) melanoomassa.
tutkijat huomauttavat, että vaikka korkea ORR saattaa olla riittävä viranomaishyväksynnälle yksittäisille lääkeaineille, yhdistelmähoito edellyttää todennäköisemmin satunnaistettua tutkimusta sen osoittamiseksi, että toisen aineen lisääminen todennäköisesti parantaa PFS: ää tai OS: ää.
Mikä Päätetapahtuma On Sopiva?
FDA: n kommentaattorit huomauttivat, että viranomaishyväksynnässä otetaan huomioon useita muitakin tekijöitä: Kliininen farmakologia, turvallisuusprofiili, pahanlaatuisen kasvaimen konteksti, täyttämätön lääketieteellinen tarve ja muiden turvallisten ja tehokkaiden hoitojen saatavuus.
korkea ORR ei siis aina ole läpihuutojuttu viranomaishyväksynnälle.
esimerkiksi dakomitinibin (Pfizerin kehittämä) ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa 54%: n ORR-arvo faasin 2 tutkimuksessa ei johtanut viranomaishyväksyntään lääkeaineelle sairaudessa, johon on käytettävissä muita tehokkaita lääkeaineita, kuten gefitinibi (Iressa, AstraZeneca), erlotinibi (Tarceva, Genentech), afatinibi ja ikotinibi.
FDA: n säätelijät osoittavat myös, että heidän kokemuksensa immuunitarkistuspisteen estäjistä viittaa siihen, että ORR ei ehkä täysin ota näiden aineiden etuja, ja voi olla tarpeen ottaa huomioon muita tekijöitä, kuten kasvaimen kasvun kinetiikka, vasteen syvyys, vasteen kestävyys ja kasvaimen tilavuus.
nämä vaihtoehtoiset mittarit voivat tarjota tietoa aineen kliinisestä hyödystä, ja Drs Blumenthal ja Pazdur neuvovat lääkekehittäjiä ja tutkijoita käyttämään näitä mittareita ”apuna yhdisteen priorisoinnissa, kombinatoristen lähestymistapojen optimoinnissa ja” go/no-go ” – päätöksenteossa.”
”sääntelyviranomaisten osalta kehittyneemmät ja tarkemmat mittarit auttavat tunnistamaan tulevia läpimurtohoitoja ja kehittämään parempia korvikkeita pitkän aikavälin kliinisen tuloksen ennustamiseksi”, sääntelyviranomaiset päättelevät.
ASCO: n suositukset
suositukset, joiden päätetapahtumat, jotka on otettava huomioon kliinisissä tutkimuksissa, määritteli American Society of Clinical Oncology (ASCO) kliinisesti merkityksellisiä tuloksia käsittelevä työryhmä vuonna 2014.
tässä asiakirjassa todettiin, että haima -, keuhko -, paksusuoli-ja rintasyövässä PFS: ää ja käyttöjärjestelmää pidettiin sopivina hoitotavoitteina.
muiden kasvaintyyppien kohdalla katsottiin asianmukaiseksi kliinisesti merkitsevän 25%: n paranemisen ja 2, 5 kuukauden absoluuttisen pitenemisen PFS: ssä ja/tai OS: ssa tavanomaiseen hoitoon verrattuna.
kuinka monella FDA: n hyväksymällä lääkkeellä saavutetaan nämä Ascon ehdottamat kliinisesti merkittävät parannukset? Tämä kysymys esitettiin kesäkuussa JAMA Oncology-lehdessä julkaistussa tutkimuksessa, johon osallistui vastaava kirjoittaja Sham Mailankody MBBS: ltä Memorial Sloan Kettering Cancer Centeristä New Yorkista.
tutkimusryhmä havaitsi, että 47 hyväksytystä hoidosta 10 (21%) sai nopeutetun hyväksynnän yksihaaraisten tutkimusten perusteella, mikä esti käyttöjärjestelmän ja/tai PFS: n kvantifioinnin ja vertailun standardihoitoon.
47 hoidosta 25 (53%) täytti taudin etenemisvaiheen vaatimukset ja vain 9 (19%) täytti käyttöjärjestelmän vaatimukset.
”vaikka tunnustamme kasvavien hyötyjen merkityksen onkologiassa, meidän on myös hyväksyttävä se, että käsite, joka perustuu kasvaviin hyötyihin yhdistämällä marginaalisesti tehokkaita hoitokeinoja, ei ole tuonut syöpäpotilaille sellaista merkittävää edistystä, jota meidän on saavutettava”, työryhmä toteaa.
”usko, että nämä tiedot vahvistavat tarvetta kaikkien sidosryhmien jatkuvalle sitoutumiselle sen varmistamiseen, että pärjäämme paremmin potilaidemme hyväksi”, he päättelevät.
Current Thinking for Endpoints for Regulatory Approval
Medscape Medical News tavoitti useita kliinisiin tutkimuksiin osallistuneita tutkijoita määrittämään, mitkä saattavat olla sopivia päätetapahtumia lääkkeen tehon määrittämiseksi.
tohtori Venook kommentoi CRC: llä tehdyissä tutkimuksissa päätetapahtumaa.
CRC-potilaat ovat todennäköisesti saaneet monia hoitolinjoja sairautensa loppupuolella, tohtori Venook selitti Medscape Medical Newsille. Näillä potilailla on vaikea saada mielekästä vastetta. Viranomaishyväksyntää harkittaessa on tärkeää ottaa huomioon tarkasteltavana oleva aine ja taudin kulku. Hän ilmoitti, että ASCO 2014: n suositukset soveltuisivat CRC: n päätetapahtumiin — pitkälle edenneeseen sairauteen, jolloin käyttöjärjestelmän ja PFS: n paraneminen olisi 3-5 kuukautta.
”nykyisessä ympäristössä vasteen puuttumisella ei välttämättä ole merkitystä”, hän sanoi. ”Kestävä vakaa sairaus voi olla hyödyksi potilaille, jotka etenevät selvästi, kun he aloittavat tutkimushoidon”, tohtori Venook lisäsi.
Brian I. Rini, MD, Cleveland Clinic Ohiossa, kommentoi kliinisiä kokeita RCC.
”ORR voi olla hyväksyttävä päätetapahtuma viranomaishyväksynnälle, kun tekijöitä ei ole liikaa”, hän sanoi. ”Se on välitön ja saavutettavissa oleva päätepiste”, hän lisäsi. Sunitinibi oli ensimmäisten lääkeaineiden joukossa, joilla oli Orr: ään perustuva hyväksyntä. RCC: ssä on kuitenkin nyt 11 hyväksyttyä edustajaa. Suurin osa muista lääkeaineista on hyväksytty PFS: n perusteella lakisääteiseksi päätetapahtumaksi, mutta yksi uusimmista tähän käyttöaiheeseen hyväksytyistä lääkeaineista osoitti OS — hyödyn-se oli immunoterapia, nivolumabi (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
kliinisten tutkimusten loppupisteitä käsittelivät Michael A. Postow, Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin lääketieteellinen onkologi ja Georgina Long, PhD, MBBS, Sydneyn yliopiston Melanoomainstituutista Australiasta.
”lisääntyvän yksilöllisen lähestymistavan myötä syöpäpotilaiden hoidossa suuret kliiniset tutkimukset tulevat olemaan vaikeampia tehdä”, tohtori Postow kertoi Medscape Medical Newsille. ”Vaikka selviytyminen on kultakanta, meidän on oltava lyhyempiä päätepisteitä eikä sellaista, joka vaatii pitkää seuranta-aikaa”, hän lisäsi.
lisäksi tohtori Postow huomautti, että melanooman kohdalla tulevat lääkkeet, vaikka ne olisivatkin tehokkaita, eivät välttämättä voi ylittää tällä hetkellä hyväksyttyjen lääkeaineiden eloonjäämishyötyjä.
”PFS-luku on paras, tarkin päätetapahtuma, koska se kattaa kaikki kliiniset hyödyt”, tohtori Long kertoi Medscape Medical Newsille.
hän kirjoitti äskettäin yhdessä napolilaisen kollegansa Paolo A. Ascierton kanssa kommentaarin Lancet Oncology-lehteen. He väittävät, että PFS: n määrä on tärkeä päätetapahtuma, joka on raportoitava kliinisissä tutkimuksissa.
tohtori Long selitti Medscape Medical Newsille, että PFS kattaa kaikki potilaat, jotka hyötyvät, mukaan lukien ne potilaat, jotka eivät osoita vastetta RECISTIN perusteella, mutta joilla on pitkäaikainen syöpänsä stabiloituminen.
”toisin kuin rajoittava hoitovasteen keston mitta, jossa analysoidaan vain hoitovasteen saajien hyötyä, etenemisvapaa elinaika kirjaa negatiivisen tapahtuman, jos potilas etenee, kuolee tai vaihtaa syöpähoitoa”, kirjoittavat Ascierto ja Long väittäen, että nämä tapahtumat ovat ”tärkeimmät kliiniset päätetapahtumat pitkälle edennyttä syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.”
” mutta kysymys kuuluu, mitä progressiottoman eloonjäämisen mittaria pitäisi käyttää?”he lisäävät.
ne viittaavat siihen, että PFS: n mediaani ei välttämättä heijasta johdonmukaisesti lääkkeen pitkäaikaishyötyjä, ja kliinisissä tutkimuksissa tulisi raportoida johdonmukaisesti PFS: n esiintyvyys 1 vuoden, 2 vuoden ja 3 vuoden kohdalla.
”tämä analyysi sisältää sekä kasvaimen hallinnan että kontrollin keston, se on potilaskeskeinen (toisin kuin riskisuhteet, joita potilaiden on vaikea ymmärtää), se on helppo ymmärtää hyödyn kannalta ja se voidaan määrittää oikea-aikaisesti ilman, että taudin etenemisen jälkeinen hoito sekoittaa sen tulkintaa”, he väittävät.
tohtori Longin mukaan Orr saattaa olla kohdennettujen hoitojen huonoin päätetapahtuma. ”Se ei ole paras aika edetä”, hän sanoi. Vaikka potilaat reagoisivat, primaarinen resistenssi alkaa nopeasti, hän selitti.
useat kirjoittajat saavat konsultointipalkkioita ja kunnianosoituksia useilta lääkeyhtiöiltä.
