espanjalaisten Varakuninkaat Amerikassa synnyttivät joskus konflikteja alkuperäiskansojen (”alkuasukkaat” tai ”intiaanit”) ja espanjalaisten siirtolaisten välillä. Espanjalaiset yrittivät kontrolloida alkuasukkaita pakottaakseen heidät työhön. Samaan aikaan encomenderojen ja kruunun välille syntyi ristiriitoja politiikasta ja toimeenpanosta.
kaksi 1500-luvulla annettua keskeistä lakikokoelmaa sääteli espanjalaisten kanssakäymistä alkuperäisasukkaiden kanssa, mistä kruunu huolestui nopeasti pian Kristoffer Kolumbuksen ja hänen maaherruutensa matkojen jälkeen. Aragonian kuninkaan Ferdinand II: n allekirjoittamat Burgosin lait (1512) keskittyivät valloitettujen alkuperäisasukkaiden hyvinvointiin. Asiaa käsiteltiin uudelleen sen jälkeen, kun Bartolomé de las Casas oli kiinnittänyt huomiota encomenderojen tekemiin väärinkäytöksiin. Burgosin lakeja tarkistettiin Carlos I: n vuonna 1542 antamilla uusilla laeilla, ja ne tarkistettiin nopeasti uudelleen vuonna 1552, kun lait kohtasivat siirtokuntalaisten vastarintaa. Näitä seurasivat vuonna 1573 annetut Löytöjä koskevat säädökset, jotka kielsivät kaikki luvattomat toimet itsenäisiä intiaaneja vastaan.
Valladolidien väittely (1550-1551) oli Euroopan historian ensimmäinen moraalinen väittely, jossa keskusteltiin siirtokuntalaisten oikeuksista ja kohtelusta. Colegio de San Gregoriossa, espanjalaisessa Valladolidin kaupungissa, käytiin moraalinen ja teologinen väittely Amerikkojen kolonisaatiosta, sen oikeuttamisesta katolilaisuuteen kääntymiseen ja erityisesti eurooppalaisten uudisasukkaiden ja uuden maailman alkuasukkaiden välisistä suhteista. Se koostui useista vastakkaisista näkemyksistä siitä, miten alkuasukkaat piti integroida siirtomaaelämään, heidän kääntymisestään kristinuskoon sekä oikeuksistaan ja velvollisuuksistaan. Ranskalaisen historioitsijan Jean Dumontin mukaan Valladolid-keskustelu oli maailmanhistorian merkittävä käännekohta”sillä hetkellä Espanjassa ilmestyi ihmisoikeuksien aamunkoitto”.
ohjatakseen ja säännönmukaistaakseen presidioiden (sotilaskaupungit), lähetysasemien ja pueblojen (siviilikaupungit) perustamista kuningas Filip II kehitti ensimmäisen version Intian laeista. Tämä kattava opas koostui 148 asetuksista, joiden tarkoituksena oli auttaa siirtolaisia paikantamaan, rakentamaan ja kansoittamaan siirtokuntia. Näitä säädöksiä käytettäisiin kaikkialla niin sanotussa Etelä-Amerikassa, Väli-Amerikassa, Meksikossa ja Yhdysvaltain Amerikan länsiosissa. Ne kodifioivat kaupungin kaavoitusprosessia ja edustivat ensimmäisiä yrityksiä yleiskaavasta. Vuonna 1573 allekirjoitettuja Intian lakeja pidetään ensimmäisinä laaja-alaisina suuntaviivoina yhteisöjen suunnitteluun ja kehittämiseen. Näihin lakeihin vaikuttivat voimakkaasti Vitruviuksen kymmenen Arkkitehtuurikirjaa ja Leon Battista Albertin tutkielmat aiheesta.