Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Johdanto
kolkisiini on laajalti määrätty ja tehokas lääke kihtiartriitin hoitoon. Kasvit kuten syysrousku tai niittysahrami (”Colchicum autumnale”) ja loistolilja (”gloriosa superba”) sisältävät kolkisiinialkaloideja. Kolkisiini on solunjakautumisen päättävä mitoottinen inhibiittori, jolla arvellaan olevan anti-inflammatorinen vaikutus leukosyyttien migraation ja tulehduksellisten glykoproteiinien erityksen estäjänä. Kolkisiinitoksisuutta sairastavilla potilailla esiintyy aluksi maha-suolikanavan oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia ja vatsakipua. Kolkisiinin toksisuuden viivästyneitä oireita ovat kouristuskohtaukset, sydämen rytmihäiriöt, hypotensio, sokki, koagulopatia, pansytopenia ja hengitysteiden, munuaisten ja maksan vajaatoiminta. Kuolema tapahtuu yleisimmin kahdessa vaiheessa nauttimisen jälkeen: 48 tunnin kuluessa multiorganin vajaatoiminnasta ja siitä johtuvasta sydän-ja verisuonikromahduksesta tai kolmesta seitsemään päivää sepsiksen nauttimisen jälkeen.
Tapausesittely
78-vuotias nainen, jolla oli ollut pahoinvointia, oksentelua, vatsakipuja ja ripulia kolmen päivän ajan. Viikkoa ennen päivystykseen tuloa potilas kotiutettiin sairaalasta tuntemattoman sairauden vuoksi. Hän ei ollut varma lääkkeidensä nimistä, mutta myöntää käyttävänsä joitakin ”kipulääkkeitä.”Hänen aiempi sairaushistoriansa on merkittävä niveltulehduksessa, eikä hänellä ole tunnettuja lääkeallergioita.
ED-hoidon aikana potilaalla ilmeni takykardiaa, verenpainetta alennettiin, systolinen verenpaine oli 50-60 mmHg ja hengitys pysähtyi. Häntä onnistuttiin elvyttämään ja hänet siirrettiin teho-osastolle intuboituna ja tuuletettuna. Hypotensionsa vuoksi hänelle aloitettiin dopamiini -, adrenaliini-ja vasopressiini-infuusiot, joissa oli seuraavat elintoiminnot: verenpaine 116/88 mmHg, syke 106 lyöntiä minuutissa ja lämpötila 94,4 astetta. Lääkärintarkastuksessa hän ei reagoinut kivuliaisiin ärsykkeisiin, iho oli viileä ja kuiva ja pupillit olivat keskikohdassa eivätkä reagoineet. Suoliäänet olivat normaalit ja keuhkot tyhjät kahdenvälisesti.
Laboratoriotuloksissa oli mukana natrium 131 mekv/L, kalium 5, 0 mekv/L, kloridi 91 mekv/L, hiilidioksidi 17 mekv/L, veren ureatyppi 63 mg/dL, seerumin kreatiniini 4, 4 mg/dL, glukoosi 91 mg/dL, valkosolumäärä 1700 solua/mcL, hemoglobiini 13, 1 gm/dL, hyytyneiksi ilmoitetut verihiutaleet, CK 834 IU/L, CK-MB 13, 6 IU/L, troponiini < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, verihiutaleet 93 000 / cmm, PT 19 sekuntia, PTT 39,5 sekuntia, INR 1,9 ja CPK 2983.
jatkohistoria paljasti, että potilas oli kotiutettu sairaalasta viikko sitten akuutin kihtiartriitin jälkeen, johon hänelle määrättiin 0, 6 mg kolkisiinia kahdesti vuorokaudessa. Koko määrä kolkisiini nautittu viikkoa ennen saapumista ED ei ollut saatavilla. Useiden sydänpysähdysten jälkeen perhe lopetti hengitysavun.
kysymykset
- mitkä merkit, oireet ja aikaisemmat tiedot antavat aihetta epäillä kolkisiinin toksisuutta tässä tapauksessa?
- olivatko tämän potilaan oireet ja löydökset yhdenmukaisia kolkisiinin toksisuuden eri vaiheiden kanssa?
- onko kolkisiinimyrkytykseen saatavilla vasta-ainetta?
epidemiologia
kolkisiinin ensisijainen käyttö on kihtiartriitin kivuliaiden pahenemisvaiheiden ehkäisyssä ja hoidossa. Yli kaksi miljoonaa amerikkalaista kärsii kihdistä ja riskitekijöitä ovat muun muassa perhehistoria, lihavuus ja säännöllinen alkoholipitoisten juomien käyttö. Kihti johtuu uraatti-ja virtsahappopitoisuuksien lisääntymisestä yleisimmin munuaisten eliminaation vähenemisen vuoksi. Vaikka potilailla voi olla korkea uraattipitoisuus monta vuotta, alkaminen jaksot akuutti kihtiartriitti on tyypillisesti jälkeen kolmenkymmenen. Lääkkeen aiheuttama kihti voi johtua diureeteista, siklosporiinista, niasiinista tai levodopasta, koska kaikkien näiden aineiden tiedetään vähentävän uraatin eliminaatiota. Ylimääräinen uraatti johtaa laskeuman virtsahapon kiteitä nivelissä ja nivelnesteen. Tämä stimuloi polymorfonukleaaristen (PMN) leukosyyttien ja muiden tulehdusvälittäjien mobilisointia sairaisiin niveliin, yleisimmin isovarvas tai kyynärpää, mikä aiheuttaa voimakasta kipua, turvotusta ja kihtiepisodin.
kihdin hoidossa suositeltu kolkisiiniannos on 0, 5-1, 2 mg suun kautta oireiden alkaessa ja sen jälkeen 0, 5-0, 6 mg kahden tunnin välein, kunnes kipu lievittyy tai ilmenee pahoinvointia, oksentelua tai ripulia. Oireet häviävät yleensä kahdessatoista tunnissa ja häviävät 48-72 tunnissa. Kolkisiinia on saatavana myös suonensisäisenä lääkemuotona, jota annetaan 2 mg oireiden alkaessa ja sitten 0, 5 mg joka kuudes tunti, kunnes oireiden paraneminen saavutetaan enintään 4 mg: n annoksella 24 tunnin aikana. Vuonna 2000 laskimonsisäisen kolkisiinin merkitseminen väärin 0, 5 mg/mL: ksi 5 mg/mL: n sijasta johti kahteen merkittävään ja pitkäaikaiseen moniorgaaniseen toksisuuteen. Potilailla, joilla esiintyy usein kihtiartriittia, suositeltu estoannos on enintään 2 mg suun kautta vuorokaudessa jaettuna kahteen tai kolmeen kertaan vuorokaudessa.
Kolkisiinialkaloideja esiintyy kasveissa Colchicum autumnale (syysrocus, tunnetaan myös nimellä niittysahrami) ja Gloriosa superba (glory lilja). Kolkisiinia sisältävistä kasveista raportoidaan vähemmän toksisuutta kuin lääkkeestä. Syysrookus ja niittysahrami ovat kotoisin Englannista, Euroopasta ja Afrikasta, mutta niitä viljellään kaikkialla Yhdysvalloissa ja Kanadassa. Siemenissä voi olla jopa 0.8% kolkisiinia, Kormi (varsi) jopa 0,6% ja kukat 0,1%. Kolkisiinin myrkyllisyys voi johtua myös kuivatun kasviaineksen nauttimisesta. Loistoliljaa voidaan viljellä Yhdysvalloissa, mutta se on kotoisin Afrikasta ja trooppisesta Aasiasta. Mukulat sisältävät noin 6 mg kolkisiinia 10 grammassa mukulaa.
Patofysiologia
kolkisiinin teho kihdin hoidossa johtuu sen kyvystä heikentää granulosyyttien ja muiden tulehdussolujen vastetta. Kolkisiini ei vähennä uraatin tuotantoa, lisää munuaisten uraatin eritystä eikä sillä ole analgeettisia ominaisuuksia. Kolkisiini estää solujen jakautumista metafaasin varhaisessa vaiheessa häiritsemällä mitoottisia spindlejä ja sol-geelin transformaatiota jakautuvissa ja jakautumattomissa soluissa. Tämä estää leukosyyttien motiliteettia, aineenvaihduntaa ja kemotaktista kykyä ja johtaa lopulta solukuolemaan. Kolkisiinin on myös osoitettu alentavan tulehdusvälittäjien, kuten histamiinin, tasoja vähentäen edelleen kivuliasta tulehdusreaktiota virtsahapon kidekertymään. Kolkisiinin anti-mitoottiset vaikutukset eivät ole spesifisiä granulosyyteille ja vaikuttavat kaikkiin solulinjoihin, mikä johtaa monielintoksisuuteen. Kolkisiinimyrkytyksen kuolleisuuden arvioidaan olevan kymmenen prosenttia, kun inkestiot ovat yli 0, 5 mg/kg, ja se voi olla jopa 100%, kun inkestiot ovat yli 0, 8 mg/kg.
kliininen esitystapa
kolkisiinin toksisuus on varhaista ja myöhäistä vaihetta. Mitoottisena inhibiittorina kolkisiinin toksiset vaikutukset näkyvät ensin ruuansulatuskanavan epiteelin nopeasti jakautuvissa soluissa. Kahden-kahdentoista tunnin kuluessa nauttimisesta tai antamisesta IV kolkisiini, pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu ja ripuli johtaa merkittäviin nestehukka voidaan nähdä. Elektrolyyttitasapainon häiriöitä ja hypotensiota voi esiintyä.
Moniorgaaninen vajaatoiminta seuraa kolkisiinimyrkytyksen alkuvaihetta ja ilmenee yleensä 8-72 tunnin kuluessa lääkkeen nauttimisesta. Sokki, delirium, kouristukset, sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriöt, keuhkopöhö, rabdomyolyysi, koagulopatia, asidoosi, nouseva halvaus, maksan ja munuaisten vajaatoiminta on kaikki raportoitu. Pansytopenia kehittyy valkosolujen nadiireilla ja sitä seuraavalla sepsiksellä kolmesta seitsemään päivää ensioireiden jälkeen. Potilaat toipuvat tyypillisesti merkittävästä toksisuudesta vasta seitsemän-kymmenen päivän kuluttua lääkkeen nauttimisesta.
Kolkisiinimyrkytyksen toisesta vaiheesta toipumisen jälkeen on raportoitu sensorisia ja motoneuromyopatioita, paretesioita ja muita neurologisia toksisuuksia. Joissakin tapauksissa nämä oireet ovat jatkuneet yli vuoden.
diagnoosi
kolkisiinimyrkytysdiagnoosia on syytä epäillä yli kolmikymppisillä potilailla, joilla on ollut niveltulehdus tai kihti ja joilla on maha-suolikanavan varhaisoireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia tai monijärjestelmän vajaatoimintaa, mikä viittaa myöhäiseen ilmaantumiseen. Monet lääkärit määräävät kolkisiinia otettavaksi, kunnes kihti häviää tai kehittyy pahoinvoinnin, oksentelun ja ripulin oireita. Tämä suositus voi johtaa tahattomaan yliannostukseen, ja yhdessä kolkisiinin analgeettisten ominaisuuksien puutteen ja kihdin oireiden lievityksen mahdollisen 12 tunnin viivästymisen kanssa monet potilaat eivät välttämättä hakeudu hoitoon ennen kuin merkittävää elintoksisuutta kehittyy.
kolkisiinimyrkytyksen diagnosoinnissa ja hoidossa hyödyllisiä laboratorioarvoja ovat elektrolyytit, veren ureatyppi, seerumin kreatiniini, glukoosi ja täydellinen verenkuva erittelyineen. Jos potilaalle kehittyy merkittävää monijärjestelmään kohdistuvaa toksisuutta, on seurattava valtimoverikaasuja, EKG: tä, hyytymispaneelia, maksan toimintakokeita, kreatiinifosfokinaasia (CK), troponiinia ja virtsakokeita. Oireettomia potilaita tulee seurata vähintään kahdeksan tunnin ajan oksentelun, ripulin ja muiden maha-suolikanavan ensioireiden kehittymisen varalta. Kaikkia symptomaattisia potilaita, joilla epäillään kolkisiinimyrkytystä, tulee seurata jatkuvasti kardiovaskulaarisesti, kunnes merkittävän moniorgaanisen toksisuuden, mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt, aiheuttamat oireet ovat hävinneet. Potilaita, jotka toipuvat alkuperäisestä kolkisiinitoksisuudesta, on tarkkailtava infektion merkkien ja oireiden varalta, ja he saattavat tarvita CBC: n 3-7 päivän kuluttua lääkkeen nauttimisesta viivästyneen pansytopenian mahdollisuuden vuoksi.
hoito
vaikka lääkehiilestä voi olla hyötyä kolkisiinin imeytymisen ja merkittävän enterohepaattisen kiertokulun estämisessä, siitä ei ole juurikaan hyötyä pahoinvoinnin, oksentelun ja verenvuototaudin ensioireiden vuoksi. Kolkisiini imeytyy nopeasti ja erinomaisesti, ja ellei lääkehiiltä anneta ennen ruoansulatuskanavan toksisuuden alkamista, sen käyttö voi pahentaa oireita ja olla hyödytöntä. Kolkisiinin laajan jakautumistilavuuden ja erinomaisen kudoksen sitoutumisen vuoksi hemodialyysi ja hemoperfuusio eivät poista lääkettä tehokkaasti, eikä niitä suositella, ellei niitä käytetä tukitoimenpiteenä munuaisten vajaatoiminnassa.
aggressiivinen tukihoito on kriittinen kolkisiinimyrkytettyjen potilaiden hoidossa. Varhainen nesteen elvytys ja elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen ovat välttämättömiä. Sydämen rytmihäiriöt, sydäninfarkti, kouristukset, infektiot, koagulopatia, rabdomyolyysi, munuaisten vajaatoiminta ja hypotensio tulee hoitaa oireenmukaisesti, jos niitä esiintyy. Kolkisiinin vakavasti myrkyttämälle potilaalle tarvitaan usein hengityskonetukea ja verituotesiirtoja. Potilaille, joille kehittyy luuydinsuppressio, tulee tehdä neutropeenisia varotoimia. Kolkisiinin aiheuttaman leukopenian hoidossa on käytetty pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä, kuten G-CSF: ää. Euroopassa käytettiin kokeellista colkisine Fab-vasta-aineliuosta vaikean kolkisiinimyrkytyksen hoitoon, mutta tätä valmistetta ei ole tällä hetkellä kaupallisesti saatavilla Euroopassa tai Yhdysvalloissa.
Tapauskysymysten käsittely
- mitkä ensioireet, oireet ja historia antavat aihetta epäillä kolkisiinin toksisuutta tässä tapauksessa?
jos potilaalla on ollut niveltulehdus, jatkuva pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu ja ripuli, lääkärin tulee välittömästi harkita kolkisiinimyrkytystä erotusdiagnostiikassa. - olivatko tämän potilaan oireet ja löydökset yhdenmukaisia kolkisiinin toksisuuden eri vaiheiden kanssa?
maha-suolikanavan ensioireet, joita seuraa hypotensio, sitten kardiovaskulaarinen kollapsi ja neutropenia, sopivat kolkisiinimyrkytyksen kanssa. - onko kolkisiinimyrkytykseen saatavilla vasta-ainetta?
kaupallisesti saatavilla olevaa vastalääkettä ei ole. Aggressiivinen tukihoito on kolkisiinimyrkytyksen hoito.
