HOITORESISTENSSIMEKANISMIT KLL: ssä
DNA-vaurioantureiden viat, erityisesti ataksia telengiektasiassa mutatoituneissa (ATM)/TP53-väylissä, antavat vastustuskyvyn KLL: ssä käytetyille solunsalpaajille, jotka aiheuttavat DNA-vaurioita ja siten aiheuttavat apoptoosin. Näin ollen DNA-vauriovasteen komponenttien eheydellä on suuri merkitys näiden hoitojen onnistumiselle.
TP53 Tuumorisuppressori
17P: n poisto on vahvin riippumaton elinajan ennustava tekijä, ja siihen liittyy Lyhin mediaani hoitovapaasta elossaolosta KLL: ää sairastavilla potilailla. Tämä poisto liittyy menetys TP53 tuumorisuppressorigeenin ja löytyy 5-7% KLL tapauksissa alkuvaiheessa, kun se on läsnä 25-40% potilaista, joilla on kehittynyt tulenkestävä tauti. Lisäksi TP53-mutaatioiden esiintyminen, joita ei aina löydy 17P-deleetion mukana, on myös erittäin tärkeää. TP53-mutaatioiden esiintyvyys hoitamattomilla potilailla on noin 10% tapauksista,kun taas suurempi osuus on KLL-potilailla, joilla fludarabiini ei tehoa. Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikka TP53-mutaatioiden on usein todettu liittyvän 17P-deleetioon, on pieni osa potilaista, joilla on TP53: n monoallelisia mutaatioita ilman 17P-deleetioita ja joiden ennuste on verrattavissa 17P-deleetioihin.
p53: n toiminnan menetys vain mutaatioiden esiintyessä voidaan selittää erilaisilla mekanismeilla, kuten unipartaalidisomialla, joka johtaisi mutatoituneen alleelin kahdentumiseen. Lisäksi TP53-mutaatioita, joilla on dominoiva negatiivinen vaikutus, voi esiintyä jäljellä olevan villin tyypin alleelin läsnä ollessa. On tärkeää sulkea pois se, onko erilaisilla mutaatioilla erilaisia ennustavia vaikutuksia. Lopuksi p53: n toiminta voi hävitä sen promoottorin poikkeavalla metylaatiolla, kuten on havaittu eräissä kiinteissä kasvaimissa.
ATM-geeni
ATM-geeni on DNA-vauriovasteen toinen keskeinen osa. Tämä geeni, joka sijaitsee kromosomissa 11Q, aktivoi p53: n fosforylaation avulla DNA-vaurion yhteydessä. 11Q: n poisto havaitaan 10-20%: lla KLL-potilaista ja heikentää kliinistä hoitotulosta. Lisäksi ennusteen kerrotaan olevan huonompi niillä potilailla, joilla on samanaikainen ATM-mutaatio jäljellä olevassa alleelissa. Tässä mielessä Austen et al. todettiin, että 72 potilaan kohortissa, jolla oli 11Q deleetio, ATM: n toinen alleeli mutatoitui 36 prosentilla potilaista ja että näillä potilailla oli alhaisempi elossaololuku kuin niillä, joilla oli ATM: n villi-tyyppinen alleeli. Tärkeää on myös se, että vain ne tapaukset, joissa poistetaan 11Q yhdessä toisen mutantin ATM-alleelin kanssa, osoittivat toimimattoman vasteen DNA-vaurioon. On huomattava, että yli 60%: ssa tämän kohortin tapauksista ei ollut ATM-mutaatiota jäljellä olevassa alleelissa; näin ollen muita reittejä (esim., geenit mukana solusyklin ja apoptoosi) johtaa huono kliininen kurssi todennäköisesti purkaa potilailla, joilla on 11Q deleetio.
vaikka suurin osa potilaista, joilla on muutoksia joko TP53: ssa tai ATM: ssä, ei reagoi fludarabiiniin, on huomattava osa potilaista, jotka ovat resistenttejä fludarabiinille, mutta joilla ei ole näiden kahden geenin sisäistä vikaa. Tutkimus potilailla, jotka eivät saaneet fludarabiinia kll2h-tutkimuksessa, osoitti, että yli puolet näistä tapauksista ei voitu selittää näillä puutteilla. P53: n ja ATM: n lisäksi on otettava huomioon myös muut DNA-vauriovastekoneistoon osallistuvat molekyylikomponentit, kuten p53: n (MDM2) tai sen kohteiden säätelyyn osallistuvat molekyylit (kuten P21 tai miRNA34-perhe). Mielenkiintoista on, että mir-34a: n alhaiset tasot havaittiin fludarabiiniresistenssipotilailla, myös ilman 17P: n poistoa. Myös muita mekanismeja, kuten vapautettua, ei-homologista, loppuun yhdistyvää DNA: n korjausreittiä, on ehdotettu KLL: n solunsalpaajaresistenssin mekanismiksi. Siksi on erittäin tärkeää tutkia KLL-hoidon resistenssimekanismeja, jotta voidaan tunnistaa tapaukset, jotka osoittavat heikon vasteen tavanomaisille hoidoille, ja edistää uusia erityishoitoja näille potilaille.
hoitovaihtoehdot potilailla, joilla on heikentynyt DNA-Vauriovaste
DNA-vauriovastemekanismien muutoksiin liittyvä erittäin huono ennuste korostaa tarvetta käyttää terapeuttisia aineita, jotka voivat toimia tästä reitistä riippumatta. Näitä lääkkeitä ovat monoklonaaliset vasta-aineet, kuten ALEMTUTSUMABI (anti-CD52), sykliinikinaasin (CDK) estäjät, kuten flavopiridoli, ja steroidit. Näiden potilaiden heikon hoitotuloksen vuoksi heille voidaan lisäksi tehdä varhainen allogeeninen kantasolusiirto.
alemtutsumabin, humanisoidun anti-CD52-monoklonaalisen vasta-aineen, on osoitettu olevan tehokas potilailla, joilla on 17p-deleetio ja TP53-mutaatio. Sen vaikutusmekanismi perustuu komplementtivälitteiseen sytotoksisuuteen ja vasta-aineriippuvaiseen, soluvälitteiseen sytotoksisuuteen. Äskettäisessä faasin II kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin ihonalaista alemtutsumabia, ei havaittu eroja vasteessa 17p-deleetion, 11Q-deleetion tai TP53-mutaation mukaan.
Flavopiridoli on CDK-estäjä, joka on osoittanut in vitro aktiivisuutta KLL-soluissa p53-reitistä riippumatta. Lupaavia vaikutuksia havaittiin faasin I tutkimukseen osallistuneilla sytogeneettisillä KLL-potilailla, joilla oli korkea riski, ja ne edistivät faasin II tutkimusta, johon osallistui 64 KLL-potilasta, joilla oli aikaisemmin ollut runsaasti hoitoa; ORR oli 53%, mukaan lukien ORR 57% potilailla, joilla oli 17p-deleetio ja 50% potilailla, joilla oli an11q-deleetio. Toinen CDK-estäjä, R-roscovitiini (CYC202), on myös osoittanut in vitro sytotoksisuutta KLL-soluissa riippumatta ATM-tai TP53-statuksesta.
suuriannoksinen metyyliprednisoloni on osoittautunut tehokkaaksi potilailla, joilla p53-vaste on heikentynyt. Suuriannoksisen metyyliprednisolonin ja monoklonaalisten vasta-aineiden, kuten alemtutsumabin tai rituksimabin, yhdistelmiä tutkitaan parhaillaan.
vaikka nämä hoidot ovat osoittaneet jonkinasteista tehoa tässä potilasryhmässä, vaste on yleensä lyhytkestoinen ja näiden potilaiden OS: n mediaani on edelleen huono. Siksi tälle potilasjoukolle tarvitaan kiireesti uusia hoitomenetelmiä. Sillä välin potilaita, joilla ilmenee vastareaktiota uudempiin immunokemiahoitoyhdistelmiin tai heikon ennusteen geneettisiä poikkeamia, tulisi harkita intensiivisempiin hoitoihin, erityisesti allogeeniseen kantasolusiirtoon.
mikroympäristön Elossaolosignaalit
luontaisten tekijöiden lisäksi mikroympäristön vaikutus voi vaikuttaa myös leukemiapopulaation ylläpitoon. Vaikka nykyisillä hoidoilla saavutetaan suuri määrä vasteita, potilaat jatkavat taudin uusiutumista. Todennäköisesti tiettyjen anatomisten alueiden, erityisesti imusolmukkeiden ja luuytimen, suojaava mikroympäristö ylläpitää pahanlaatuista kloonia ja on uusiutumisen lähde. Tässä suhteessa useita signaaleja ei-leukeemisista soluista (esim., follikulaaristen dendriittisolujen, luuytimen stroomasolujen, IL-6: ta tuottavien endoteelisolujen, stroomasoluista johdettujen tekijää tuottavien sairaanhoitajan kaltaisten solujen ja CD40 ligandia ilmentävien CD4+ T-solujen) on todettu antavan eloonjäämissignaaleja KLL-soluille. Siksi tämä suotuisa mikroympäristö voi olla tärkeä rooli pelastettaessa KLL soluja apoptoosi, edistää vastustuskykyä kemoterapiaa aineita. Uudet hoidot, jotka on suunnattu paitsi leukemisiin soluihin myös estämään yhteisvaikutuksia ei-leukemisten solujen kanssa, ovat lupaavia terapeuttisia strategioita.
