Woodring ”Woody” Wright sai tietää sairastavansa multippelia myeloomaa 12 vuotta sitten, kun hän aivasti ja mursi syövän vaurioittaman nikaman. Wright, joka toimii solubiologian professorina University of Texas Southwestern Medical Centerissä Dallasissa, ja hänen lääkärinsä taistelivat tautia vastaan tarmokkaasti. Vuosikymmenen kestäneen hoidon jälkeen hänen vaihtoehtonsa alkoivat kuitenkin loppua ja hän harkitsi saattohoitoon hakeutumista.
sitten Wright ilmoittautui kliiniseen kokeeseen ”elävästä lääkkeestä”, joka tehtiin uuttamalla hänen omia immuunisolujaan, lisäämällä geneettistä koodia, jotta he tunnistaisivat hänen myeloomansa, ja palauttamalla nämä aseistetut solut hänen kehoonsa hyökätäkseen hänen syöpäänsä vastaan, tyyppiä jota yleensä pidetään parantumattomana.
tänään, yli kaksi vuotta myöhemmin, Wrightillä ei ole merkkejä multippelista myeloomasta, hän jatkaa tutkimuksiaan ja katsoo parantuneensa. Jopa hänen lääkärinsä, jotka ovat varovaisemmin kutsuneet hänen tapaustaan ”pysyväksi täydelliseksi vastaukseksi”, ovat alkaneet ajatella, että ”parannus” ei ehkä ole liian voimakas sana.
”uskon todella, että Woody voisi parantua”, sanoo Adam D. Cohen, MD, Pennsylvanian yliopiston myelooma-immunoterapian johtaja Philadelphiassa ja joulukuun 2017 Abstractin pääkirjoittaja, joka kertoi tutkimuksen tuloksista, johon Wright osallistui. ”Siirrymme uuteen vaiheeseen myelooman hoidossa. En muista toista kertaa, kun olisi ollut niin monta vaiheen 1 myeloomatutkimusta, joissa olisi ollut näin korkea vaste.”
siirtyminen myeloomaan
Chimeric antigen receptor (CAR)-T-soluhoidot, kuten Wrightin käyttämä hoito, kehitettiin alun perin käytettäväksi muissa verisyövissä, ja Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi ne tietyille lymfooma-ja leukemiatyypeille. Räätälöityjä versioita, jotka on suunniteltu tunnistamaan ja torjumaan eri antigeenejä, testataan muissa maligniteeteissa, ja lupaavimpia tietoja saadaan multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden tutkimuksista. Muut tiimit suunnittelevat lääkkeitä, jotka yhdistävät kemoterapia-aineet myelomatargetoiviin immuunisoluihin. Puhutaan myös muiden viimeaikaisten kohdennettujen hoitojen käytöstä joillakin potilailla, joilla on myelooman esiaste, yrittäen estää heitä saamasta tautia.
CAR-T-soluhoidon vaste multippelin myelooman hoidossa on huikea: American Society of Hematology (ASH)-järjestön vuoden 2017 vuosikokouksessa joulukuussa tutkijat kertoivat, että keskimäärin 40 viikon seurannan aikana 17 potilasta 18: sta arvioitavissa olevasta potilaasta oli saavuttanut objektiivisen vasteen, eli heidän kasvaimensa täyttivät vähintään vähimmäiskutistustavoitteet. Tähän ryhmään kuului 10, jotka kokivat täydellisen vasteen, eli syöpä oli eliminoitu lähes tai kokonaan; yhdeksän heistä vastasi riittävän hyvin testatakseen negatiivisen jäännössairauden.: Herkät toteamismenetelmät paljastivat vain jälkiä myeloomasoluista jokaisessa 100000 normaalissa luuydinsolussa-hämmästyttävä havainto, kun otetaan huomioon, että tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat käyneet läpi keskimäärin seitsemän aikaisempaa hoitoa ennen ilmoittautumista.
toistaiseksi tätä uraauurtavaa hoitoa tarjotaan vain kliinisissä tutkimuksissa ja ensisijaisesti potilaille, joiden tauti on uusiutunut monien hoitojen jälkeen. Esimerkiksi Wright kokeili 11 hoito-ohjelmaa eli hoitolinjaa ennen CAR-T-solututkimukseen ilmoittautumista. On olemassa vankka keskustelu siitä, voitaisiinko tätä hoitoa käyttää potilailla, joilla on taudin varhaisempia vaiheita, vaikka useimmat asiantuntijat sanovat, että se on vähintään useiden vuosien päässä.
multippeli myelooma on luuytimessä olevien plasmasolujen eli valkosolujen sairaus, joka immuunijärjestelmän keskeisinä osina muodostaa vasta-aineita. Kontrolloimaton kasvu plasman solujen voi johtaa anemia, murtumia ja luukipu, vähentää normaalien verisolujen ja suoltaa suuria määriä epänormaaleja proteiineja, jotka voivat vahingoittaa munuaisia ja muita elimiä ja tukahduttaa immuunijärjestelmää.
multippelin myelooman hoito on monimutkaista, ja siihen liittyy yleensä jokin yhdistelmä perinteistä solunsalpaajahoitoa, ei-kemoterapialääkkeitä, jotka kohdistuvat syöpäsoluihin, kortikosteroideja ja sitä sietäville potilaille kantasolu – /luuytimensiirto. Näiden hoitojen tarkka yhdistelmä ja ajoitus vaihtelee potilaasta toiseen. Mutta vaikka eloonjäämisen kestossa ja elämänlaadussa on tapahtunut suurta edistystä viimeisten parinkymmenen vuoden aikana, multippeli myelooma on edelleen sairaus ilman lopullista parannuskeinoa.
verrattuna muihin taudin hoitoihin CAR-T — solut ovat eri eläin-elävä lääke. Toimenpide sopeuttaa potilaan immuunijärjestelmän taistelemaan omaa syöpäänsä vastaan, joka on osa laajempaa immunoterapiaksi kutsuttua alaa, joka on vallannut onkologian maailman myrskyssä. Sen sijaan, että CAR-T — solujen hoito veisi potilaan kuukausien tai vuosien hoidon läpi, se kestää vain muutaman viikon-minkä jälkeen muokatut T-solut jatkavat jakautumista elimistössä ja taistelevat mahdollisia pahenemisvaiheita vastaan, mikä antaa pitkäaikaisen suojan. Strategia tarjoaa mahdollisuuden kestävään parannuskeinoon potilaille, joilla ei aiemmin ollut vaihtoehtoja.
hoito, ei lääke
CAR-T-soluhoidot voidaan kuvata tarkemmin hoito-ohjelmina kuin lääkkeinä. Tekniikka värvää potilaan T-soluja, eräänlaisia lymfosyyttejä eli valkosoluja. Lymfosyytit tunnistavat ja muistavat tunkeutuvat bakteerit ja virukset tunnistamalla merkkiaineita tarttuvien tai pahanlaatuisten solujen pinnoilla. Geenimuuntelun kautta T-solut pystyvät tunnistamaan tiettyihin syöpätyyppeihin liittyviä markkereita. Multippelia myeloomaa sairastaville suunnattu merkkiaine on nimeltään BCMA eli B-solujen kypsymisantigeeni.
lääkärit ottavat potilaan verisoluja, eristävät valkosolut ja käyttävät erittäin muunneltua HI-viruksen muotoa, aidsia aiheuttavaa virusta, lisätäkseen uuden koodauksen potilaan T-soluja muodostavaan geeniin. Virus ei voi siirtää HIV tai AIDS potilaille, mutta on ihanteellinen jakelujärjestelmä uuden koodauksen. Se johtuu siitä, että HIV tarttuu soluihin normaalisti lisäämällä siihen omaa DNA: taan, jotta se voi monistua. Ja, HIV normaalisti tartuttaa T-solut tunnistamalla tiettyjä reseptoreita, jättäen muut solut koskematta.
lisäämällä uuden koodauksen virus muuttaa T — solureseptorit kimairaksi eli potilaan geneettisen koodin ja oman koodin sekoitukseksi, jotka kaikki on ohjelmoitu etsimään ja tappamaan tietyllä merkkiaineella merkittyjä syöpäsoluja eli antigeenia-tässä tapauksessa bcma: ta.
viime vuonna leukemian ja lymfooman hoitoon hyväksytyt CAR-T-soluohjelmat kohdistuivat CD19-nimiseen antigeenimarkkeriin. Multippelia myeloomaa koskevat tutkimukset kohdistuvat BCMA: han, koska se ilmaistaan useimmilla potilailla, joille tauti kehittyy, mutta sitä ei yleensä esitetä muissa kuin verisoluissa tai terveissä B-soluissa. Se on hyvä hoitokohde: CAR-T-solut tappavat myeloomasoluja ja jättävät enimmäkseen terveitä soluja rauhaan.
elävän lääkkeen tuottamiseksi T-solut poistetaan ottamalla kokoverta dialyysin kaltaisella koneella, joka pyöräyttää lymfosyyttejä (mukaan lukien T-solut) ja palauttaa loput veren komponenteista potilaalle. Kerätyt solut transfektoidaan (käyttäen HIV tai muu tekniikka) geenin, joka koodaa osa T-solujen reseptorin, joka tunnistaa BCMA. Sitten näitä muokattuja CAR-T-soluja laajennetaan laboratoriossa satoihin miljooniin. Samaan aikaan, potilas yleensä hoidetaan kemoterapiaa hävittää useimmat epänormaali myelooma soluja, yhdessä joidenkin normaalien lymfosyyttien, joten tilaa uusille soluille.
lopuksi CAR-T-solut infusoidaan takaisin potilaan verenkiertoon. Jos kaikki menee hyvin, ne lisääntyvät eteneväksi armeijaksi ja poistavat kaikki syöpäplasman solut puhkaisemalla niiden solukalvot, jolloin potilas toipuu. CAR-T-solut voidaan havaita verenkierrossa vuosia myöhemmin.
CAR-T-soluhoito yhdistää tavallaan soluterapian, geeniterapian ja immunoterapian yhdeksi paketiksi. Asiantuntijoiden mukaan se merkitsee radikaalia poikkeamista kaikista tähänastisista lääkkeistä.
haasteita on edelleen: CAR-T-solujen hoito on uskomattoman monimutkaista, ja jokainen hoito maksaa satojatuhansia dollareita. Tutkijat ovat edelleen epävarmoja siitä, miten tämä laaja, standardi osa myelooma hoito.
lisäksi aseistettujen T-solujen käyttöönotto aiheuttaa usein ”sytokiinimyrskyn”, jossa monet syöpäsolut kuolevat kerralla ja itse T-solujen mukana vapautuu tulehdusta aiheuttavia aineita. Tämä voi johtaa viheliäisiin flunssan kaltaisiin oireisiin, kuten kuumeeseen, ja jopa alhaiseen verenpaineeseen ja elinvaurioihin, jotka voivat olla hengenvaarallisia.
ASH: ssa esitetyn 21 potilaan tutkimuksen tulokset osoittivat, että 71 prosentilla osallistujista oli sytokiinioireyhtymä, joka oli useimmissa tapauksissa lievä tai keskivaikea. Lisäksi 86 prosenttia koki vakavan neutropenian (verenkuvaongelma, joka voi johtaa infektioon); 57 prosenttia, vakava anemia (alhainen punasolujen määrä); 43 prosenttia, vakava trombosytopenia (alhainen verihiutaleiden taso); ja 21 prosenttia, neurotoksisuus (aivojen tai hermoston vaurioituminen).
Beyond PROOF of PRINCIPLE
näistä haitoista huolimatta CAR-T-soluohjelmia testataan monissa syöpätyypeissä. Multippelia myeloomaa koskevat tutkimukset on keskitetty National Institutes of Healthiin Bethesdassa, Marylandissa, Memorial Sloan Kettering Cancer Centeriin (MSKCC) New Yorkissa ja Pennsylvanian yliopistoon Philadelphiassa. Kuitenkin monet muut syöpäkeskukset Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Euroopassa tekevät yhteistyötä näissä tutkimuksissa ja ottavat potilaita vastaan. Tutkijat haluavat testata lähestymistapaa suuremmilla potilasmäärillä selvittääkseen, miksi muokatut T-solut pysyvät joillakin potilailla, mutta eivät toisilla. ”Nyt oikeille potilaille on tarjolla paljon enemmän kokeita”, Cohen sanoo.
”meillä on todiste periaatteesta”, sanoo MSK: n myeloomapalvelun ylilääkäri C. Ola Landgren. ”Tietääkseni ihmisillä on nyt käynnissä seitsemän koetta. Näiden oikeudenkäyntien yksityiskohdissa on eroja: Hoito-ohjelmat (miten potilaat valmistetaan ennen hoitoa) ovat erilaisia, ja potilasryhmät ja annostelu ovat erilaisia.”Pieni kiinalainen tutkimus, jossa oli vain 10 potilasta ja joka esiteltiin ASH-kokouksessa, lisäsi CD19-tavoitteen BCMA: han kohdistettuun myeloomahoitoon CAR-T-soluilla, ja potilaat näyttivät sietävän sitä, asiantuntijat sanovat. ”Seuraava askel on näiden hoitojen siirtäminen aikaisempaan sairauskurssiin potilaille, joilla on ollut vain yhdestä neljään aiempaa hoitoa”, Cohen sanoo. ”Nämä potilaat ovat terveempiä, eivätkä heidän T-solunsa ole yhtä runneltuja. Sinne me olemme menossa.”
isommissa tutkimuksissa selvitetään myös, voisivatko muut antigeenikohteet, kuten CD38 tai signaloiva lymfosyyttinen aktivaatiomolekyyli F7 (SLAMF7), olla tehokkaita myelooman hoidossa, Cohen sanoo. Antigeenit tekevät hyviä kohteita, koska nämä syöpäsolut syntyvät lymfosyyteistä ja tuottavat vasta-aineita; kohdennettuja lääkkeitä, jotka hiovat proteiineja, ovat vähemmän hyödyllisiä myeloomassa kuin monissa kiinteissä kasvaintyypeissä, koska plasmasolut eivät ilmaise monia tunnettuja proteiineja.
muita yrityksiä ovat myrkyllisen lääkkeen yhdistäminen soluun, joka etsii BCMA-kohdetta. FDA ja Euroopan lääkevirasto valitsivat viime vuonna Zippy-nimellä kulkevan vasta-aine-lääkekonjugaatin pikatarkastukseen. Faasin 1 tutkimuksessa, jossa oli aiemmin hoidettuja potilaita, joilla oli vain vähän muita vaihtoehtoja, hoidon kokonaisvaste oli 60 prosenttia ja kestävä, pitkä vaste 51 prosentilla potilaista. Tutkimussponsori GlaxoSmithKline suunnittelee nopeasti aineen suurempia kokeita sekä yksin että yhdessä muiden hoitojen kanssa. ”Takaan, että immunoterapiat muuttavat multippelia myeloomaa”, sanoo Larry Anderson, lääketieteen tohtori., joka hoiti Wrightia Lounais-Suomen lääkärikeskuksessa. ”Lopulta suurin osa potilaista saa nämä hoidot, ja monet näistä potilaista voivat saada pitkäaikaisia katkoksia, jotka näyttävät parannuskeinolta.”
