vaikka erilaiset strategiat—kalorien rajoittamisesta geenimanipulaatioon—ovat osoittautuneet pidentävän malliorganismien elinikää laboratoriossa, nämä eläimet eivät välttämättä nauti pidemmistä terveysajoista. (KS. ”määrä vai laatu?”) Ikääntymistä tutkivien tutkijoiden on lopulta opittava paitsi pidentämään elämää, myös ehkäisemään ikään liittyviä sairauksia ja fyysistä rappeutumista.
”tavoitteena olisi lisätä terveysaikaa, ei elinikää”, Rossi sanoo. ”Ei ole mitään hauskaa elää olla todella vanha, jos terveys heikkenee siihen pisteeseen, että se ei ole enää hauskaa olla elossa.”
Damage control
DNA: n monistuessa prosessissa mukana oleva solukoneisto tekee virheitä, mikä johtaa DNA-sekvenssin muutoksiin. Myös mutageenit, kuten reaktiiviset happilajit (Ros) tai UV-säteily voivat vaurioittaa DNA: ta. Useimmiten DNA: n korjausmekanismit korjaavat vauriot, mutta virheet livahtavat läpi ja kertyvät eliön ikääntyessä. Vanheneminen on yhdistetty myös DNA: n korjauskoneiston heikkenemiseen, jolloin pysyvät virheet yleistyvät vanhemmissa eliöissä.
© TAMI Tolpaoncen DNA on vaurioitunut liikaa, solut tappavat itsensä tai joutuvat reagoimattomaan tilaan, jota kutsutaan vanhenemiseksi. Solujen menetys voi johtaa kudoksen surkastumiseen ja toimintahäiriöön. Ja vaikka vanhenevat solut ovat suurelta osin lepotilassa, ne voivat itse asiassa nopeuttaa vanhenemisprosessia erittämällä tulehduksellisia sytokiineja, joiden ajatellaan edistävän ateroskleroosia ja muita ikääntymiseen liittyviä sairauksia. Lisäksi, DNA rakennustelineiden proteiineja, jotka tyypillisesti auttaa vakauttamaan genomin osoittavat muutoksia iän, edistää heikentynyttä solujen jakautumista, lisääntynyt vanheneminen, ja muut ikääntymiseen liittyvät prosessit.
vaikka on epäselvää, miten DNA-vaurio vaikuttaa ikääntymiseen, varmaa on, että vauriot ja mutaatiot edistävät syöpää, sanoo Jan Vijg, geneetikko Albert Einstein College of Medicinessä New Yorkissa. ”Syöpäriski kasvaa eksponentiaalisesti ikääntymisen aikana, joten se ei ole lainkaan epätodennäköistä . . . se perimävaurioiden kasautuminen on todella iso tekijä tässä, hän sanoo.
ihmisen ennenaikaista vanhenemista aiheuttavat sairaudet viittaavat myös DNA: n korjaus-ja stabilointimekanismien rooliin vanhenemisprosessissa. Esimerkiksi Hutchinson-Gilfordin progeriasyndroomaa sairastavilla ihmisillä on mutaatioita ydinlamineiksi kutsuttuja rakennustelineproteiineja koodaavassa geenissä, ja he kärsivät lapsena hiustenlähtöstä, ikääntyneestä ulkonäöstä, näön heikkenemisestä ja ateroskleroosista. Toisessa esimerkissä Wernerin oireyhtymäpotilailla, joille kehittyy teini-iässä pitkälle edenneen vanhenemisen oireita, on mutaatioita geenissä, joka osallistuu DNA: n korjaamiseen. (KS. ”vanhenevien aivojen ravitseminen.”)
vanheneminen on yhdistetty DNA: n korjauskoneiston heikkenemiseen, jolloin pysyvät virheet yleistyvät vanhemmissa eliöissä.
mutta se, miten DNA-vaurio johtaa vanhenemiseen normaaleilla aikuisilla, jää avoimeksi kysymykseksi. ”Meillä on kauniit seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmät, ja voimme sekvensoida DNA: n, jonka eristämme kudoksesta. Mutta se ei auta meitä paljon, koska mutaatiot ovat satunnaisia, ja ne ovat erilaisia solusta toiseen”, sanoo Vijg, joka yrittää nyt ymmärtää, miten tällaiset solujen mosaiikit yhdessä aiheuttavat vanhenemista. – Kate Yandell
epigeneettiset muutokset
1990-luvun alussa Jean—Pierre Issa, silloisessa Johns Hopkinsin yliopistossa, tutki muutoksia DNA: n metylaatiossa paksusuolen syöpäsoluissa, kun hän huomasi epigeneettisten merkkien muuttuvan ajan myötä-ei vain kasvainsoluissa, vaan vähäisemmässä määrin myös erilaisissa terveissä soluissa. Ihmisen solujen DNA-metylaation kartoittaminen onkin osoittanut, että jotkin perimän alueet hypermetyloituvat iän myötä, kun taas toisilla metylaatio on vähentynyt. Histonin modifikaatioiden, toisentyyppisen epigeneettisen merkin, on myös osoitettu muuttuvan iän myötä joissakin ihmiskudoksissa.
© TAMI Tolpaton muutokset tapahtuvat virheiden kautta replikaation tai DNA-vaurioiden korjaamisen aikana. Replikaation aikana DNA: n metylaatio ja histonin muunnokset eivät aina toistu täydellisesti. Kun DNA on vaurioitunut, korjausproteiinien on usein poistettava epigeneettisiä merkkejä päästä vahingoittuneen geneettisen materiaalin ja korjata se. Epigeneettiset merkit voidaan sitten jättää pois tai korvata väärin.
kysymys on nyt siitä, vaikuttavatko nämä epigeneettiset muutokset ikääntymiseen. ”Onko tämä epifenomenon, joka tapahtuu vain siksi, että vanhenemme, vai aiheuttaako se todella ikääntymisen oireita tai sairauksia ja rajoittaa elinikää?”sanoo Issa,joka tutkii nykyään syövän ja vanhenemisen epigenetiikkaa Templen yliopistossa Philadelphiassa Pennsylvaniassa.
epigeneettisten muutosten tiedetään edistävän syöpää, ja eläinmalleista on saatu kiehtovia todisteita siitä, että histonin muutokset vaikuttavat ikääntymiseen. Esimerkiksi histonidemetylaasientsyymin esto pidentää elinikää Caenorhabditis elegansissa (Cell Metab, 14:161-72, 2011), kun taas muutokset histonien metylointiin osallistuviin proteiineihin johtavat pitkäikäisempiin kärpäsiin (PNAS, 107:169-74, 2010) ja matoihin (Nature, 466:383-87, 2010). Samoin asetylaation muuttaminen voi vaikuttaa hiivan elinikään. (KS. ”Weiwei Dang: Epigenetics in Aging.”) Issa etsii parhaillaan lääkkeitä, jotka voivat moduloida DNA: n metylaatiota syövässä ja toivoo niiden jonain päivänä hidastavan ikääntymistä.
mutta DNA: n metylaatiomuutokset iän myötä eivät ole yhtenäisiä, hän toteaa. ”Joissakin kohteissa voitamme ja toisissa häviämme”, Issa sanoo. Pelkkä metyylitransferaasien poistaminen tai yliekspressointi ei riitä kerraamaan nuoruuden metylaatiomalleja. – Kate Yandell
Telomere trouble
© TAMI TOLPAA erityisen vaikuttava DNA-vaurion muoto esiintyy telomeereissa, toistuvissa sekvensseissä, jotka peittävät kromosomit ja lyhentyvät iän myötä. Siinä missä suku-ja kantasolut ilmentävät telomeraasi-nimistä entsyymiä, joka täydentää telomeerejä, useimpien solujen telomeerit kutistuvat jokaisen jakautumisen myötä, koska DNA-polymeraasi ei pysty täysin replikoimaan kromosomien päitä. Jos telomeerit kutistuvat liikaa tai vaurioituvat, solut käyvät läpi apoptoosin tai vanhenevat.
Telomeerivaurioilla on selviä vaikutuksia ikääntymiseen. Hiiret, joilla on lyhyet telomeerit, ovat lyhentäneet elinikää ja vähentäneet kantasolujen ja elinten toimintaa, kun taas hiiret, joiden telomeraasi paranee aikuisiällä, ikääntyvät hitaammin (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). Ihmisillä mutatoitunut telomeraasi liittyy häiriöihin, joihin liittyy elinten toimintahäiriö ja kohonnut syöpäriski (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
viime vuosina tutkijat ovat myös osoittaneet, että telomeerit ovat stressin aiheuttamien DNA-vaurioiden kohteita (Nat Comm, 3:708, 2012). ”Syistä, joita emme vielä oikein ymmärrä, ne ovat hyvin herkkiä ulkoiselle stressille, enemmän kuin muu perimä”, sanoo Newcastlen yliopiston Ikääntymisinstituutin tutkija João Passos Isossa-Britanniassa
telomeerien vaurioitumisen jälkeen niitä on vaikea korjata. Ne suojaavat kromosomeja sulautumasta toisiinsa värväämällä proteiinikomplekseja, joita kutsutaan shelteriineiksi, jotka estävät yli-innokkaita DNA: n korjausproteiineja sekoittamasta irtopäitä kaksijuosteisiksi katkoksiksi. Tämä voi myös estää korjausproteiineja pääsemästä laillisiin DNA-vaurioihin, mikä kuitenkin johtaa solukuolemaan tai vanhenemiseen.
telomeerit voivat olla erityisen alttiita DNA-vaurioille, jotta ne suojaisivat elimistöä syövältä, Passos arvelee. Koska stressitekijät vahingoittavat niitä suhteettoman paljon ja koska telomeerivauriot johtavat niin usein vanhenemiseen, ne voivat olla kuin kanarialintuja hiilikaivoksissa ja varoittaa soluja syöpää aiheuttavista aineista. Telomeerit voivat itse asiassa olla DNA-vaurioita aiheuttavia sensoreita, jotka sammuttavat solujen leviämisen stressitilanteissa, Passos sanoo. Kyseessä on kaksiteräinen miekka, sillä vanheneminen pienentää syöpäriskiä, mutta johtaa myös ikääntymisen oireisiin. – Kate Yandell
taitteessa
elämä riippuu oikeasta proteiinin toiminnasta. Ja oikea proteiinin toiminta on tärkeintä oikea proteiinin taitto. Epämuodostuneet proteiinit ovat usein hyödyttömiä ja voivat paakkuuntua yhdessä muiden väärin soluissa olevien proteiinien kanssa. Vielä ei ole selvää, johtaako proteiinin sekoittuminen ikääntymiseen, mutta näyttää siltä, että on lähes väistämätön fysiologinen todellisuus, että nämä kaksi yhtyvät. Lisäksi iän karttuminen aiheuttaa laskostumisprosessissa avustavien molekyylikannattajien ja suojaavien kulkureittien vähenemistä, mikä yleensä auttaa puhdistamaan soluista väärin sidottuja proteiineja.
© TAMI TOLPA ”suuri avoin kysymys on, Onko väärin kasautuneiden proteiinikerrostumien kertyminen vanhenemisen syy vai seuraus”, sanoo Claudio Soto, neurotutkija Texasin yliopiston terveystieteellisessä keskuksessa Houstonissa, joka tutkii väärin kasautuneiden proteiinikerrostumien vaikutuksia aivoissa. ”Hypoteesi on, että ehkä on olemassa laaja kertyminen misfolded proteiini aggregaattien vaikuttavat kaikki solut elimistössä, ja joka tuottaa etenevä toimintahäiriö solujen elin, joka johtaa ikääntymiseen.”
malliorganismi C. elegans on tuottanut ärsyttäviä vihjeitä, jotka voivat auttaa vastaamaan kana-tai muna kysymys proteiinin misfolding ja ikääntyminen. Northwesternin yliopiston molekyylibiologi Richard Morimoto kollegoineen osoitti, että madon proteostaasikoneisto, joka sisältää molekyylikasseja, stressivasteen transkriptiotekijöitä ja proteiinia hajottavia entsyymejä, alkaa hajota hyvin varhain eläimen kolmen viikon eliniän aikana (PNAS, 106:14914-19, 2009). ”Mielenkiintoista on, että tämä tapahtuu hyvin varhain aikuisiällä”, Morimoto sanoo. ”Näet nämä muutokset muutaman päivän kuluttua aikuiseksi tulemisesta.”
Soto sanoo, että ongelmat proteiinin taittumisessa saattavat olla keskeisiä ikääntyvälle keholle tunnusomaisten molekyylipuutteiden moninaisuudessa. Loppujen lopuksi normaali proteiinin taitto on välttämätöntä geenien ilmentymiselle, entsyymitoiminnalle ja lukuisille muille ratkaiseville fysiologisille tapahtumille. ”Tämä voisi itse asiassa yhtenäistää eri prosesseja”, hän sanoo.
ja jos proteiinin sekoittuminen toimii eräänlaisena linchpininä vanhenemisessa, sen korjaaminen voi olla keino estää monia ikään liittyviä sairauksia tai jopa vanhentaa itseään, Soto lisää. ”Hyvä uutinen on, että, jos näin on, voit kuvitella todella puuttua tähän ja viivästyttää ikääntymisen prosessia.”- Bob Grant
Kultakutri Organelle
© TAMI TOLPAThe free-radical theory of aging, joka on kehitetty 1950-luvulla, esittää, että reaktiiviset happilajit (Ros) aiheuttavat ikääntymistä aiheuttamalla maailmanlaajuisia soluvaurioita. Yhtenä ROS: n tärkeimmistä lähteistä mitokondrioiden—ja erityisesti näiden organellien ja niiden DNA: n ROS—vammojen-oletetaan myös vaikuttavan ikääntymiseen. ”Se on yksi vankoista vanhenemisen teorioista”, sanoo mitokondrioita Yalen yliopistossa tutkiva Gerald Shadel. Usein se tulee hänen mukaansa ensimmäisenä mieleen, kun ihmiset ajattelevat ikääntymisen molekyyli-ja solumekanismeja. Ja vaikka on olemassa joitakin todisteita sen tueksi, ” siellä on nyt paljon todisteita vastaan, että käsite.”
1990-luvulta alkaen malliorganismeja tutkivat tutkijat havaitsivat ilmiöitä, jotka olivat ristiriidassa vapaiden radikaalien teorian kanssa. Esimerkiksi ROS: n tuotantoa estävät entsyymit eivät pidentäneet hiirten elinikää; madoissa, korostamalla mitokondriot tietyssä kehitysvaiheessa todella lisäsi elinikää; ja, kuten Shadelin ryhmä osoitti vuonna 2011, mitokondrion ROS:n nostaminen pidensi pitkäikäisyyttä hiivassa (Cell Metab, 13: 668-78, 2011). ”Näyttää siltä, että ROS-signalointi on tärkeää normaalin fysiologian kannalta”, Shadel sanoo.
tällaiset todisteet auttavat muokkaamaan uutta käsitystä mitokondrioiden oksidatiivisista vaurioista. ”Jos vauriot eivät ole liian vakavia, on olemassa jonkinlainen suojaava vaste”, sanoo Toren Finkel, ikääntymistutkija Yhdysvaltain sydän -, keuhko-ja Verilaitoksesta. ”Se, mikä ei tapa, vahvistaa.”
on kuitenkin olemassa raja sille, kuinka paljon vaurioita organelle kestää, ja mitokondrioiden toimintahäiriö voi hyvinkin edistää ikääntymistä. Viimeaikaiset todisteet hiirillä osoittavat, että mutaatiot mitokondrion DNA: ssa ovat yhteydessä lyhentyneeseen elinikään (Sci Rep, 4:6569, 2014). ”Se sopii yhteen tämän ajatuksen kanssa, että ehkä aineenvaihdunnasta saa oksidatiivisen stressin, sitten saa DNA-vaurion, sitten se mitokondrioiden toiminnan heikkeneminen vanhentaa meitä”, Finkel sanoo. ”Mielestäni on vielä paljon, että .”
1990-luvulta alkaen malliorganismeja tutkivat tutkijat havaitsivat ilmiöitä, jotka olivat ristiriidassa vapaiden radikaalien teorian kanssa.
Shadelin mukaan mitokondrioiden rooli vanhenemisessa ei todennäköisesti rajoitu ROS – tai edes DNA-vaurioihin. Ottaen huomioon organellien laaja osallistuminen aineenvaihduntaan, tulehduksiin ja epigeneettiseen ydin-DNA: n säätelyyn, Shadel sanoo, ”Luulen, että ne ovat keskeisiä integraattoreita monille niille poluille, jotka olemme osallistuneet ikääntymiseen.”- Kerry Grens
kantasolut
terveet aikuiset tuottavat päivittäin noin 200 miljardia uutta punasolua korvaamaan saman määrän verenkierrosta poistettuja 24 tunnin välein. Verisolujen tuotanto kuitenkin hidastuu iän myötä. Tästä ja muista syistä noin 10 prosenttia 65 – vuotiaista ja sitä vanhemmista on aneemisia. Tutkijat selvittävät nyt, miten hematopoieettiset kantasolut (HSCs) ja muut kantasolupopulaatiot heikentävät uusiutumiskykyä iän myötä. (KS. ”In Old Blood”, The Scientist, Elokuu 2014.)
”on hieman arvoitus, miksi nämä itsestään uusiutuvat solut eri kudoksissa lakkaavat toimimasta”, sanoo geneetikko Norman Sharpless Pohjois-Carolinan yliopistosta Chapel Hill School of Medicinestä. ”Molekyylien ikääntymisen luonnetta solutasolla ei täysin tunneta.”
© Tami Tolpa vaikka HSC: t pysyvät pitkään lepotilassa, ne ovat alttiita DNA-vaurioille. Ja näiden ajanjaksojen horroksessa hiiren HSCs:ssä DNA-vaurioiden vaste ja korjauspolut heikkenevät, Harvardin Derrick Rossi ja hänen kollegansa raportoivat äskettäin (Cell Stem Cell, 15: 37-50, 2014). Tämä heikentynyt kyky korjata DNA-vaurioita voi antaa haitallisten mutaatioiden viipyä. ”Havaitsimme, että tämä luksuselämä sohvalla on suunnilleen yhtä haitallista HS: n terveydelle kuin elämä, joka on jatkuvasti sohvalla ihmisillä”, Rossi sanoo.
tutkijat ovat myös yhdistäneet epigeneettiset muutokset, kuten lokusspesifiset muutokset DNA: n metylaatiossa, kantasolujen uusiutumiskyvyn heikkenemiseen iän myötä. Ja ikään liittyvät muutokset ympäristössä, jossa kantasolut jakautuvat ja erilaistuvat, joita kutsutaan kantasolujen markkinarakoksi, voivat myös edistää kantasolujen vanhenemista. Esimerkiksi, kuten Hartmut Geiger Ulmin yliopistosta Saksasta kollegoineen osoitti vuonna 2012, ikään liittyvät muutokset tukevissa niche-soluissa vaikuttavat hematopoieettisiin progenitorisolupopulaatioihin: nuoret mikroympäristöt kasvattivat homogeenisempia soluryhmiä kuin iäkkäät (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
tarkalleen, miksi ja miten kantasolut hidastuvat iän myötä, on vielä arvoitus. ”Kaikilla on suosikkiteoria”, Sharpless sanoo, mutta ” se on tavallaan avoin kysymys.”- Tracy Vence
Cell talk
Stem cells and other cell that involving and decline do not age in isolation. Tutkijat ovat havainneet, että jotkin vanhenemisprosessit vaikuttavat veressä kiertävien säätelijöiden vapautumiseen. ”Yhteen aikaan kaikki ajattelivat, että solut vain vanhenevat ja kuolevat”, sanoo Paul Robbins Scripps Research Institutesta. ”Mutta solut eivät vain kuole. He tekevät negatiivisia asioita ja sinnittelevät.”
© TAMI TOLPAOne tällainen säätelijä on kasvun differentiaatiotekijä 11 (GDF11), joka ohjaa geenien ilmentymismalleja, jotka asettuvat nisäkkäiden alkioissa etu-takasuuntautumiseen ja vähenevät mitattavasti iän myötä. Äskettäin ryhmä Harvardin lääketieteellisen tiedekunnan tutkijoita yhdisti kirurgisesti nuoret ja vanhat hiiret – klassisen parabioosiksi kutsutun tekniikan—tutkiakseen veren välityksellä tarttuvien tekijöiden osuutta ikääntymiseen. Amy Wagers, Richard Lee ja heidän kollegansa havaitsivat, että nuori veri voi palauttaa joitakin menetettyjä toimintoja vanhempien hiirten sydämissä, aivoissa ja luurankolihaksissa ja että nämä vaikutukset voidaan toistaa hoitamalla vanhoja hiiriä GDF11: llä (Cell, 153: 828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
tutkijat pyrkivät nyt paikantamaan kiertävän GDF11: n lähteet sekä ymmärtämään mekanismeja, joilla se uudistaa ikääntyviä kudoksia. Toinen tärkeä kysymys on ”miten johdonmukaista tämä on nisäkkäillä”, Lee sanoo, ” koska silloin nämä asiat, joita teemme hiirillä, saattavat tulla merkityksellisemmiksi ihmisille.”
ryhmä kerää verinäytteitä eri-ikäisistä nisäkkäistä—” kaikkea kissoista lehmiin ” ja muista tuotantoeläimistä, Lee kertoo-tutkiakseen niiden GDF11-tasoja. He toivovat myös kehittävänsä herkemmän menetelmän ihmisen proteiinin mittaamiseksi, jotta voitaisiin testata yhteyksiä gdf11-tasojen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien välillä.
muut tutkijat keskittyvät transkriptiotekijään NF-kB, joka on tulehduksen keskeinen aktivaattori, ikääntymisen ajurina. NF-kB: n yliaktivoituminen voi saada senescent-solut vapauttamaan tulehduksia stimuloivia sytokiineja ja johtaa edelleen rappeutumiseen jopa kehon kaukaisissa osissa. ”Näyttää siltä, että melkein millä tahansa NF-kB: tä aktivoivalla, jos sitä vähentää, se parantaa ikääntymistä”, Robbins sanoo. Hän ja hänen kollegansa ovat osoittaneet, että NF-kB:n esto voi torjua solujen vanhenemista hiirillä, jotka vanhenevat ennenaikaisesti DNA: n korjausvikojen vuoksi (J Clin Invest, 122: 2601-12, 2012). ”nähdäksemme, voimmeko ymmärtää sen, mitä solussa tapahtuu, ja sen, mitä se erittää, mikä vaikuttaa soluihin etäältä”, hän sanoo. – Molly Sharlach
korjaus (2. maaliskuuta): tämä juttu on päivitetty siten, että Norman Sharpless tunnistetaan oikeaoppisesti geneetikoksi, ei kliiniseksi geneetikoksi. Tutkija pahoittelee virhettä.
