Mesangiaaliset solut ovat kriittisessä roolissa glomerulusten kehityksessä, sillä ne toimivat yhdessä podosyyttien ja endoteelisolujen kanssa muodostaen toiminnallisen suodatusyksikön. Tässä JASN-numerossa kaksi paperia1,2 tunnistaa transkriptiotekijät, jotka ovat välttämättömiä mesangiaalisten solujen toiminnalle ja siten glomerulaaristen tuftien kehitykselle.
Glomerulogeneesi alkaa nefrogeneesin alkaessa. Nefronin kantasolut värvätään asteittain niin, että syntyy epiteelirakenne, jota kutsutaan munuaisrakkulaksi. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että solujen rekrytoinnin ajoitus ja sijainti ovat kriittisiä: progenitorit, jotka rekrytoidaan viimeisenä ja proksimaalisina munuaisrakkulaan, ovat kohtalona tulla podosyytti ja parietaaliepiteelin esiasteita.3 Kun tämä rakenne kypsyy S: n muotoiseksi tubulukseksi, podosyytti ja parietaaliepiteelin esiasteet muuttuvat sen proksimaaliseksi hännäksi (Kuva 1). Endoteeliset ”kärkisolun” kantaisät siirtyvät hännän proksimaaliseen halkeamaan ympäröivästä kapillaaripunoksesta (prosessi, jota kutsutaan itäväksi angiogeneesiksi) muodostaen ensimmäisen glomerulaarisen kapillaariputken. Myös foxd1+ mesangiaaliset esiasteet vaeltavat halkeamaan. On yleisesti hyväksytty, että podosyyttien esiasteiden erittämä VEGFA rekrytoi endoteelisia esiasteita, jotka erittävät PDGFB: tä mesangiaalisten esiasteiden värväämiseksi (tarkistettu ref. 4). Proksimaalisen S: n muotoisen tubuluksen laajentuessa myös kapillaariputki laajenee ja lopulta siitä tulee monimutkainen kapillaaritupsu.
Mesangisoluja on tunnetusti vaikea tutkia useista syistä. Mesangiaalivirheiden arvioinnissa käytettyjä histologisia parametreja ei ole helppo kvantifioida, ja toiminnalliset määritykset puuttuvat. Eristetyt mesangiaaliset solut erilaistuvat nopeasti viljelmässä, ja myös saatavilla olevat kuolemattomat mesangiaaliset solulinjat ovat erilaistumattomia. Lisäksi ja ehkä kaikkein tärkeintä on, että hiirillä ei ole in vivo–työkaluja, kuten mesangiaalisia Solukohtaisia Cre–linjoja, jotka mahdollistavat solutyyppikohtaisen muokkaamisen/tarkkailun in vivo. Vaikka kehittyvässä ja kypsässä munuaisessa on tehty yksisoluisia RNAseq-kokeita, mesangiaalisoluissa yksilöllisesti ilmaistuja geenejä, jotka voisivat olla sopivia Cre: lle tai fluoresoivalle reportterilinjalle, ei ole vielä kuvattu. Yritykset tutkia geenien toimintaa mesangiaalisoluissa käyttävät usein FoxD1-cre-hiirilinjaa. FoxD1 + – solut muodostavat kantasolupopulaation, joka synnyttää munuaisten stroomaa, perisyyttejä, verisuonten sileitä lihassoluja ja mesangiaalisia soluja. Tyypillisesti ehdollisesti poistettavat geenit ovat läsnä kaikissa tai joissakin FoxD1 + –kantasoluissa ja niiden johdannaisissa, mikä aiheuttaa ongelman, kun yritetään antaa solutyyppikohtaisia rooleja. Erityisesti kortikaaliset stroomasolut ovat keskeisessä asemassa nefronin erilaistumisen edistämisessä, 7 ja perisyytejä tarvitaan mikrovaskulaariseen eheyteen.8,9 näin ollen geenin poistaminen FoxD1+ – soluista voi mahdollisesti aiheuttaa nefroniluvun vähenemistä, nefronitiehyiden poikkeavuuksia, verisuoniverenvuotoa ja/tai peritubulaarista kapillaarieritystä, joka voi toissijaisesti aiheuttaa vikoja glomeruluksissa ja mesangiumissa. Esimerkiksi nefronimäärän ja munuaismassan merkittävä väheneminen aiheuttaa jäljellä olevien glomerulusten hyperfiltraatiota, joka lopulta voi johtaa glomerulosclerosis-tautiin. Lisäksi FoxD1 ilmenee joissakin podosyyteissä jo glomerulogeneesin loppuvaiheessa, mikä vaikeuttaa tietojen tulkintaa entisestään.10,11 näistä puutteista huolimatta foxd1-cre: tä (tai muuta strooman Cre-linjaa) käyttävät geenien toimintaa koskevat tutkimukset voivat huolellisesti toteutettuina paljastaa mesangiaalisen solun toiminnan mielenkiintoisia puolia.
Grigorievan ym., 1 kirjoittajat tarkastelevat roolia gata3, transkriptio tekijä ilmaistaan virtsajohdin bud ja FoxD1+-strooman solujen esiasteiden kehityksen aikana ja niiden johdannaiset aikuisiässä. Homotsygoottisen GATA3: n häviämisen tiedetään aiheuttavan hiirillä munuaisten ageneesia.12 tämä vika, jonka on katsottu johtuvan sen roolista virtsajohdin alkuunsa, estää gata3: n tutkimisen myöhemmissä kehitysvaiheissa ja muissa solutyypeissä. Tässä tutkimuksessa kirjoittajat toteavat, että haploinsufficiency gata3 hiirillä johtaa pieni glomeruli, vika, että he löytävät johtuu vähentyneestä sisäänpääsystä ja leviämisen mesangiaalisten solujen osaksi kehittää glomeruli. Glomeruluksissa on siis vähemmän kapillaarisilmukoita. Mielenkiintoista on, että mesangiaalisten solujen määrä vähenee edelleen aikuisissa glomeruluksissa. Aiempi tutkimus on osoittanut,että mesangiaalisoluvaurioita ja-menetyksiä aikuisilla voidaan korjata jukstaglomerulaarisesta laitteesta rekrytoitujen solujen repopulaatiolla 13, jota ei ilmeisesti esiinny näissä mutanteissa. Näin ollen gata3: n toiminnan mesangiaalisessa sisäänpääsyssä ja/tai proliferaatiossa on säilyttävä aikuisikään ja/tai jukstaglomerulaarisessa laitteesta johdetuissa progenitorisoluissa. Vaihtoehtoisesti mesangiaalien sisäänpääsylle ja niiden kyvylle edistää normaalia kapillaarikiertoa voi olla kriittinen ajanjakso.
toinen merkittävä löydös Grigorievalta ym.1 on, että GATA3 on vankka merkkiaine terveistä ja sairaista mesangiaaliytimistä sekä hiiren että ihmisen glomeruluksissa. Tämä ydin lokalisointi mahdollistaa helpon kvantifioinnin mesangiaalisten solujen määrä, välttää kysymyksiä solujen segmentointi, että beleaguer pyrkimyksiä käyttämällä sytoplasminen ja kalvo markkereita. Tarkalla mesangiaalisolujen kvantifioinnilla on suuri potentiaali kliinisissä sovelluksissa, koska sen avulla voitaisiin paremmin arvioida kehityshäiriöitä sekä hankittuja munuaissairauksia, joissa mesangiaaliset solut ovat lisääntyneet tai mesangiaaliset laajenevat. Viimeinen kiinnostava havainto on, että gata3: n ilmentyminen lisääntyy useimmissa lisääntyvissä mesangiaalisoluissa kokeellisissa mesangiaalisissa proliferatiivisissa GN: ssä ja iga-nefropatian potilasbiopsioissa. Tulevat kokeet, joilla paljastetaan gata3: n rooli leviämisen tai vahinkojen torjunnassa, ovat erittäin kiinnostavia.
Nelson et al., 2 kirjoittajat tutkivat transkriptiotekijää EBF1 glomeruluskehityksessä. Heidän aikaisemmat tutkimuksensa olivat osoittaneet, että EBF1 knockout-hiirillä on pienet munuaiset, joilla on glomerulosclerosis ja vähentynyt kapillaari monimutkaisuus.14 koska EBF1 tuotetaan FoxD1+ progenitorisoluissa, mesangiaalisoluissa ja podosyyteissä, ne tuottivat hiiriä, joilla on ehdollinen ebf1: n poisto FoxD1-cre: n ja Podocin-cre: n avulla. Vain poistaminen foxd1-cre: llä johtaa hiiriin, joilla on pienet munuaiset ja vähentynyt suodatus. Näillä mutanteilla on laajentunut interstitium ja pieni skleroottinen glomeruli, jossa on vähemmän kapillaarisilmukoita, joista jälkimmäinen vastaa ebf1: n roolia mesangiaalisoluissa. Taustalla olevan mekanismin tutkiminen mutanttihiiristä eristettyjen mesangiaalisolujen avulla paljasti prostenoidien ja COX2: n ilmentymisen pelkistyvän epäsuoran mekanismin kautta. Lisäksi he havaitsivat, että cox2: n indusoituva ilmentyminen pelasti osittain EBF1-mutanttien fenotyypin, mikä kasvatti glomerulusten kokoa. Tarvitaan lisää mekanistisia ja toiminnallisia tutkimuksia tämän mielenkiintoisen havainnon ymmärtämiseksi ja prostenoidien ja COX2: n roolien leikkelemiseksi glomeruluskehityksessä.
molemmissa tutkimuksissa mesangiaalisolujen vika johtaa kapillaaritupen heikentyneeseen kehitykseen. Miten mesangiaaliset solut todella aiheuttavat kapillaaripunoksen muodostumisen ja silmukoinnin, on edelleen ratkaisematon kysymys kentällä. Lisäksi kemotaktiset ja liima-vuorovaikutukset, jotka voisivat ajaa näitä prosesseja, ovat epäselviä. Oletettavasti mesangiaalisolun ulokkeet voivat kiinnittyä glomerulaariseen kellarikalvoon. Hiiret, joilla on mutaatioita laminiinin alayksikössä α5, ovat vähentäneet glomerulusten hiussilmukkaa muiden vikojen joukossa, mikä viittaa siihen, että laminiini välittää mesangiaalisten solujen adheesiota.15 lisäksi, kun alkuperäinen plexus lomakkeet, on todennäköisesti myöhemmät vaiheet luoda laajasti silmukoitu kapillaari tupsu, joka voi liittyä laaja remodeling mesangial-GBM ja mesangial-endoteeli vuorovaikutusta. Tulevaisuudessa tutkimukset, jotka luonnehtivat kolmiulotteinen rakenne glomerulaarisen silmukan kehitystä ja mesangiaalinen arborization ja molekyyli vihjeitä, jotka ohjaavat näitä prosesseja, todennäköisesti paljastaa uusia näkökohtia glomerulaarisen kehityshäiriöitä.
