useimmat LMNA-geenin mutaatiot vaikuttavat sydämeen ja aiheuttavat laajenevan kardiomyopatian, johon liittyy yleensä johtuvuushäiriöitä ja kammioperäisiä rytmihäiriöitä, joko luustolihaksiin vaikuttaen tai ilman. Vaikka tauti on suhteellisen harvinainen, kardiologien tulee olla tietoisia laminopatioista (lmna-geenimutaatioiden aiheuttamat sairaudet), koska se on erityisen aggressiivinen kurssi verrattuna useimpiin muihin kardiomyopatioihin ja koska varhaisesta defibrillaattorista ja pace maker-implantaatiosta on hyötyä.
Mitä ovat Lamiiniproteiinit?
Lamiinit ovat tyypin V välifilamenttiproteiineja, jotka kykenevät polymerisoitumaan ja muodostamaan ydinlaminan, organisoidun mesikerroksen, joka sijaitsee sisemmän ydinkalvon ja kromatiinin välissä (KS.Kuva 1).1-6 A-tyypin lamiinia, ts. lamiini A ja lamiini C yhdessä B-tyypin lamiinien kanssa ovat ydinlaminan aineosia, ja lmna-geeni koodaa molemmat lamiinin A ja C isoformit vaihtoehtoisen liitoksen kautta (ks.kuva 2). Lmna-geeni sijaitsee kromosomissa 1q21.2-q21.3, ulottuu likimäärin 24 kb ja koostuu 12 eksonista, jotka koodaavat neljää lamiini-isoformia (a, AΔ10, C ja C2). Kaksi pääisoformia lamiini A ja C ovat identtisiä ensimmäisille 566 aminohapolleen, mutta eroavat toisistaan C-terminaalisilla domeeneillaan.7 Lamiinia a syntetisoidaan aluksi esiasteeksi, prelamiini A: ksi, jossa on 98 ainutlaatuista C-terminaalista aminohappoa. Prelamiini A farnesyloidaan C-terminaalisen caax-laatikon kysteiinijäämiin, minkä jälkeen se käsitellään endoproteolyyttisesti ZMPSTE24-proteaasilla (sinkkimetalloproteaasi Ste24 homologue), jolloin viimeiset 18 aminohappoa poistetaan kypsän lamiini A: n (74 kDa) tuottamiseksi. Lamiini C: ssä (65 kDa) on kuusi ainutlaatuista C-terminaalista aminohappoa, eikä se ole translationaalisuuden jälkeen muunnettu farnesylaatiolla. Lamiini A ja lamiini C (vastedes lamiini A/C) ilmaistaan terminaalisesti erilaistuneina somaattisina soluina, mutta ne puuttuvat varhaisista alkioista. Sen sijaan B-tyypin lamiineja, joita koodaavat eri geenit (LMNB1 ja LMNB2), esiintyy myös erilaistumattomissa soluissa.
lamiinien keskeinen sauvadomeeni on hyvin säilynyt alfa-kierteinen ydin, jossa on noin 360 jäämää ja joka ajaa kahden lamiiniproteiiniketjun väliset vuorovaikutukset muodostamaan kierteisen keladimeerin. Lamiinit A / C kokoontuvat edelleen muodostaen päästä häntään-polymeerejä, jotka yhdessä B-tyypin lamiinien kanssa muodostavat ydinlaminan. Yksi laminan tehtävistä on antaa rakenteellista tukea tumalle ja ylläpitää solujen mekaanista eheyttä yhdistämällä nukleoskeletoni sytoskeletoniin.8 muut tutkimukset tukevat myös lamiinien monimutkaista roolia ydinhuokofunktiossa, kromatiinin organisoinnissa,DNA: n replikaatiossa ja transkription säätelyssä9, 10 (Ks.Kuva 1).
Lamiinin A / C-mutaatiot ja yleiskatsaus eri Fenotyyppeihin
lmna-geenissä on tunnistettu yli 450 erilaista mutaatiota, jotka voivat aiheuttaa monenlaisia erilaisia sairauksia, joihin kuuluvat poikkijuovaiset lihassairaudet (laajentunut kardiomyopatia, luuston myopatiat), rasvakudos (lipodystrofiaoireyhtymät), ääreishermo (Charcot-Marie-hammas-neuropatia) tai useita nopeutettua ikääntymistä (progerioita).
avoin uudessa välilehdessä
Juovaisen lihaksen Laminopatiat
laminopatiatarina alkoi vuonna 1999,kun tunnistimme ensimmäisen lmna-geenin mutaation, 11 potilaalla, joilla oli autosomaalinen dominoiva Emery-Dreifuss-lihasdystrofia (EDMD), jolle oli ominaista kolmijänteen varhaiset kontraktuurat (kyynärpäät, Achillen jänteet, selkäranka), lihasheikkous/kuihtuminen pääasiassa olkalihas-peroneaalijakaumassa ja laajentunut kardiomyopatia/johtuvuushäiriö. Myöhemmin havaittiin lmna-mutaatioita potilailla, joilla oli laajentunutta kardiomyopatiaa ja johtumishäiriöitä (DCM-CD), jotka olivat samanlaisia kuin EDMD, mutta joilla oli vain vähän tai ei lainkaan luustolihasoireita.12 pian tämän jälkeen LMNA-mutaatioita raportoitiin potilailla,joilla oli raajan vyön lihassurkastumatyyppi 1B (lgmd1b), 13 joilla on sama sydänominaisuus kuin EDMD: llä, mutta lihasheikkous/kuihtuminen, johon liittyi pääasiassa lantion ja lapaluun vyölihaksia, ja ei lainkaan tai lieviä jännekontraktuureja. Viime aikoina lmna-mutaatioita havaittiin lihasdystrofian (l-CMD) synnynnäisissä muodoissa, jotka puhkesivat ennen kahden vuoden ikää ja kehittyivät vaikeaksi hengitysvajaukseksi.14
muiden kudosten Laminopatiat
rasvakudoksen laminopatioiden pääasiallinen kokonaisuus on Dunnigan-tyypin familiaalinen osittainen lipodystrofia, jolle on ominaista ihonalaisen rasvan epänormaali jakautuminen (menetys raajoissa ja kertyminen niskaan ja kasvoihin), metabolinen oireyhtymä, johon liittyy insuliiniresistenssi, hypertriglyseridemia ja joskus tyypin 2 diabetes. Ääreishermoston laminopatia liittyy Charcot-Marie-hampaan aksonaalisen neuropatian resessiiviseen muotoon, jolle on ominaista distaalinen lihasten kuihtuminen/heikkous ja aksonaalisen degeneraation aiheuttama osteotendiinisten refleksien puuttuminen. Nopeutettua ikääntymistä laminopatioita edustaa lähinnä Hutchinson-Gilfordin progeriasyndrooma, äärimmäisen harvinainen sairaus, jossa segmentaalinen ennenaikainen vanheneminen säästää aivoja, ja koehenkilöt kuolevat keskimäärin 13 vuoden iässä sydän-ja verisuonitautiin (ateroskleroosiin). Muut harvinaiset tai päällekkäiset oireyhtymät ovat liittyneet LMNA-mutaatioihin, mukaan lukien mandibuloakraalinen dysplasia (MAD), epätyypillinen Wernerin oireyhtymä ja rajoittava dermopatia.15
Laminopatiat ja geneettinen heterogeenisuus
suuren fenotyyppisen pleiotropian lisäksi on myös suuri geneettinen vaihtelu, jossa LMNA-geenissä on tunnistettu yli 450 eri mutaatiota. www.umd.be/LMNA. kaikentyyppisiä mutaatioita raportoidaan:16 missense-mutaatio, joka on yleisin mekanismi (72% 301: stä ensimmäisen kerran julkaistusta lmna-mutaatiosta), kehyksessä tapahtuva lisäys/poisto (9 %), kehyksen ulkopuolinen lisäys/poisto (9 %), splice-sivusto (7 %) ja nonsense (5%)-mutaatio. Genotyyppi-fenotyyppi-suhteet ovat epätäydellisesti ymmärrettyjä. Mutaatiot, jotka vaikuttavat muihin kudoksiin kuin poikkijuovaiseen lihakseen, liittyvät kuitenkin yleensä tiettyihin aminohappojäämiin tai spesifisiin eksoneihin (KS.kuva 2). Sen sijaan poikkijuovaiseen lihakseen liittyvät mutaatiot (68% on missense-mutaatioita) jakautuvat koko geenin alueelle ilman selkeitä suhteita tai kriisipaikkaa eri sydämen/luuston kliinisille kokonaisuuksille. Lisäksi kolme sydämen / luuston kliinistä yksikköä (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) voivat esiintyä samanaikaisesti samassa perheessä.17,18 on mielenkiintoista, että aiempien raporttien mukaisesti 19 UMD-lmna-tietokannan analyysi potilaista,joilla on sydämen fenotyyppi, paljasti, että 33%: lla potilaista, joilla on eristetty sydänsairaus, on mutaatioita, jotka johtavat typistettyihin proteiineihin (nonsense, Out-of-frame ins/del, splice-site), kun taas vain 8%: lla potilaista, joilla on sydän-ja luustovirheitä, on tällaisia mutaatioita.
avoin uudessa välilehdessä
Laminopatioiden sydänoireet
sydämen kliiniset yksiköt
niiden kolmen pääasiallisen sairauden lisäksi, jotka alun perin kuvattiin LMNA-mutaatiolla ja sydämen ekspressiolla, Emery-Dreifuss-lihasdystrofia (EDMD), laajentunut kardiomyopatia ja johtumishäiriö (DCM-CD), raajojen vyömäinen lihasdystrofytyyppi 1B (LGMD1B), geeniin liitettiin myöhemmin muita kokonaisuuksia. Nämä hyvin harvat raportit liittyvät DCM ja varhainen eteisvärinä, 20,21 vasen apical aneurysma ilman johtuminen vika,22 vasemman kammion ei tiivistymistä,23 DCM ja quadriceps kardiomyopatia, 24 perinnöllinen muoto aikaisin alkava sydänlihaksen fibrosis25 ja rytmihäiriöperäinen oikean kammion kardiomyopatia.26 päällekkäisiä fenotyyppejä on myös kuvattu sekä erillisiä fenotyyppejä tietyn perheen sisällä,17,18,21,24,27-29 jotta voisi olla tarkoituksenmukaisempaa tarkastella laminopatioiden ja sen pääpiirteiden (laajentuneen kardiomyopatian, johtuvuushäiriön ja kammioperäisen rytmihäiriön) maailmanlaajuista sydänilmaisua, johon liittyy tai ei liity luustolihaksen osallistumista.
Lmna-mutaatioiden periytyminen ja esiintyvyys
sydänlaminopatioiden periytymistapa on autosomissa dominoiva (50%: n riski siirtyä jälkeläisiin). Penetranssia eli sydämen ekspression prosenttiosuutta mutaation kantajissa ei ole täysin arvioitu, mutta se vaikuttaa erittäin korkealta, ja sen arvioitiin olevan 100% 60 vuoden ikään mennessä eräässä tutkimuksessa.Hyvin varhaisen ja vaikean fenotyypin yhteydessä on raportoitu poikkeuksellisia tutkimuksia homotsygoottisilla potilailla tai digenismillä.31-34 LMNA on yksi yleisimmistä geeneistä, jotka liittyvät laajentuneeseen kardiomyopatiaan. Laajimmassa tutkimuksessa, johon osallistui 324 DCM-potilasta, lmna-mutaation esiintyvyys oli 7, 5% familiaalitapauksissa ja 3.6% satunnaisissa tapauksissa, vaikka joidenkin varianttien merkitys oli epäselvä (koska perheessä ei ollut erottelua).35 mitkään kliiniset kriteerit eivät voi erottaa LMNA-geeniin liittyvää dikloorimetaania muista geneettisistä tai ei-geneettisistä syistä. DCM-potilailla ehdotettiin kuitenkin joitakin kliinisiä lmna-mutaation ennustajia: luustolihasoireita, supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä, johtumishäiriöitä, lievästi laajentunutta vasenta kammiota suvusta riippumatta.36,37 lmna-mutaatioiden esiintyvyys lisääntyi ~30%: iin potilailla,joilla oli DCM-ja johtumishäiriöitä,37,38, mutta oli hyvin harvinaista potilailla, joilla oli eristetty dcm21, 37 tai eristetty eteisvärinä.Seerumin kreatiinikinaasi on kohonnut vain osalla mutaation kantajista (<30 %), ja se on lievästi koholla (yleensä kaksinkertainen normaaliarvo), eikä sitä pidetä voimakkaana lmna-mutaation ennustajana.12,17,36,37
Sydänkomplikaatiot
sydämen tärkeimmät ominaisuudet on kuvattu princepsin tutkimuksessa DCM: stä ja lmna-mutaatioihin liittyvästä johtumishäiriöstä.Viidestä perheestä 12 potilaalla 39: stä sydänsairaudesta (keski-ikä alussa 38 vuotta, vaihteluväli 19-53) 34 potilaalla (87 %) oli eteis-kammiokatkos (AVC) tai sinussolmukkeiden toimintahäiriö, 23 potilaalla (59 %) oli eteisvärinä tai lepatus ja 25 potilaalla (64 %) oli DCM (sydämensiirto kuudessa). Huomattava, 21 potilasta (54 %) istutettiin pace maker koska merkittävä johtuminen vika. Tässä tutkimuksessa 20 muuta sukulaista oli mutaation kantajia, mutta ilman sydänhäiriöitä kaikki olivat alle 30-vuotiaita. Kliiniset piirteet koottiin meta-analyysissä 299 mutaation kantajista, jotka olivat peräisin perheistä, joilla oli DCM, EDMD tai lgmd1b.40 rytmihäiriöitä (johtumishäiriö, supra-kammio-tai kammioarytmia) esiintyi jo varhaisessa vaiheessa (2 lasta <10 vuotta) ja ne olivat erittäin läpitunkevia: 74% 20-30-vuotiailla ja 92% yli 30-vuotiailla potilailla (KS.kuva 3). Tyypillisessä EKG: ssä näkyy matala P-aallon amplitudi, PR-välin piteneminen ja normaali QRS-kesto. Pace maker istutettiin 3 %: lle potilaista 10-20-vuotiaana, minkä jälkeen se lisättiin 44%: iin potilaista 30-vuotiaana. Sydämen vajaatoimintaa raportoitiin myöhemmällä iällä, 10%: lla <30-vuotiaista potilaista ja se lisääntyi asteittain 64%: iin yli 50-vuotiaista potilaista. Kammioperäisen rytmihäiriön arveltiin tässä meta-analyysissä olevan melko yleinen, sillä lähes puolet äkillisistä kuolemista (16 potilasta eli 46 %) tapahtui pace maker-potilailla.40 myöhemmissä pienissä tutkimuksissa tai tapausraporteissa havaittiin,että kammioperäistä rytmihäiriötä tai sopivaa defibrillaattorihoitoa voi esiintyä ennen sydänlihaksen toimintahäiriötä/DCM41, 42 ja joskus ensimmäisenä sydämen ilmentymänä ennen johtumishäiriötä.43,44 yksi tietty LMNA-mutaatio (n.908-909delCT) on arveltu liittyvän johtumishäiriön nopeaan etenemiseen ja varhaiseen äkkikuolemaan.27
sydänkuolema
laminopatioiden kliiniselle taudille on ominaista huono ennuste ja suurten sydäntapahtumien suuri määrä. 105 DCM-potilaan kohortissa kumuloitunut elossaolo oli merkitsevästi huonompi lmna-mutaation kantajilla kuin muilla kuin kantajilla.36 45 vuoden ikään mennessä 55%: lla mutaation kantajista oli sydän-ja verisuonitautikuolema tai sydämensiirto ja 11%: lla ei-kantajista (P=0, 0001 maailmanlaajuisessa kumuloituneessa elossaolovertailussa). 299 lmna: n mutaationkantajan meta-analyysissä sydänkuolemia havaittiin 76 potilaalla (keski-ikä 46 vuotta) ja äkkikuolemia oli enemmän kuin sydämen vajaatoimintakuolemia (sydänkuolemista 46% ja vastaavasti 12%).On mielenkiintoista, että äkkikuolemat olivat samanlaisia potilailla, joilla oli eristetty sydänfenotyyppi, sekä potilailla, joilla oli sydän-ja luustolihasfenotyyppi.40 äskettäin raportoimme monikeskustutkimuksesta, jossa tarkasteltiin huolellisesti 269 eurooppalaisen LMNA-mutaation kantajan ennustetta 43 kuukauden mediaaniseurannan aikana.45 tämä retrospektiivinen tutkimus vahvisti kammioperäisten rytmihäiriöiden suuren riskin: 18%: lle potilaista kehittyi äkkikuolema, elvytys tai sopiva defibrillaattorihoito. Lähtötilanteessa defibrillaattorilla istutetuista potilaista asianmukaisen hoidon osuus Fusion-hoidon aikana oli 13% sekundaaripreeventiossa ja 8 % primaaripreeventiossa vuodessa. Kaiken kaikkiaan äkillisestä kuolemasta johtuva sydänkuolema oli kuitenkin pienempi kuin sydämen vajaatoiminnasta johtuva sydänkuolema (31% ja vastaavasti 47 %).45
sydänkuoleman ennustaminen
muutamissa tutkimuksissa tarkasteltiin sydämen ja muiden kuin sydämen ominaisuuksien ennustavaa roolia mutaatiokantajien ennusteessa. Monosentrinen tutkimuksemme, jossa oli mukana 94 italialaista mutaationkantajaa 57 kuukauden FU: n aikana, osoitti kaksi toisistaan riippumatonta riskitekijää sydäntapahtumien kokonaismäärälle: NHYA: n luokat III-IV ja erittäin dynaaminen kilpaurheilu ≥10 vuoden ajan.30 samassa tutkimuksessa lmna-geenin mutaatiotyyppi (splice site mutations) ja kilpaurheilun historia olivat itsenäisiä sydänperäisen äkkikuoleman riskitekijöitä. Tutkimuksessa 19 mutaatiokantajaa, joilla oli johtuvuusvika, joka vaati pace Makerin, mutta normaali vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF), istutettiin systemaattisesti cardioverter defibrillaattori ja kahdeksan potilasta (42%) sai asianmukaista defibrillaattorihoitoa 34 kuukauden fu: n aikana, mikä viittaa defibrillaattorin istutukseen merkittävän johtuvuusvian yhteydessä.42 merkittävää johtumishäiriötä ei kuitenkaan todettu riskitekijäksi kahdessa suuremmassa 94 ja 269 potilaan kohortissa.Elektrofysiologinen tutkimus ja indusoitava kammiotakykardia eivät olleet SCD: n riskitekijä 19 potilaalla tehdyssä tutkimuksessa.42 äskettäin 269 mutaationkantajaa koskeneessa tutkimuksessa keskityttiin erityisesti SCD: n ennustamiseen.45 tunnistimme neljä riippumatonta ja kumulatiivista riskitekijää pahanlaatuiselle kammioperäiselle rytmihäiriölle (SCD, elvytys, sopiva defibrillaattorihoito) (KS. Kuva 4): LVEF <45% ensimmäisessä kliinisessä kontaktissa, ei-pitkäkestoinen kammiotakykardia, miessukupuoli ja erityinen lmna-mutaation mekanismi (non missense-mutaatio): ins-del/typistäviä tai mutaatioita, jotka vaikuttavat liitoksiin). Pahanlaatuisia kammioperäisiä rytmihäiriöitä ei esiintynyt potilailla, joilla oli nolla tai yksi riskitekijä, joten defibrillaattorin implantaatio on suositeltavaa, jos potilaalla on vähintään kaksi näistä riskitekijöistä.45
avoin uudessa välilehdessä
Patofysiologia
sen ymmärtäminen, miten mutaatiot geenissä, lmna, joka koodaa ubikitatiivisesti ilmentyviä proteiineja, lamiini A/C, voivat aiheuttaa erityisesti sydänlihakseen vaikuttavia vikoja, ovat toistaiseksi ratkaisemattomia haasteita. Lukuisat tutkimukset ovat yrittäneet ratkaista tämän mekanistinen palapeli käyttäen kudoksia ja / tai soluja saatavilla mutatoituneilta potilailta tai erilaisia solu-ja eläinmalleja, jotka on luotu yrittää fenokoopia ihmisen taudin yhteydessä.46
lamiini A/C-ekspressio, jota tutkittiin nonsense LMNA-mutaatioita kantavien potilaiden erilaisissa selittämättömissä sydänkudoksissa, paljasti alentuneen lamiini A/C-tason eli haplo-vajaatoiminnan kardiomyosyyttien tumissa.17,37 tämä johtuu joko mutatoituneen mRNA: n, jossa on ennenaikainen pysäytyskodoni, hajoamisesta ei-aistivälitteisen hajoamisreitin kautta tai vastaavan typistetyn lamiinin A/C hajoamisesta proteasomin vaikutuksesta.47 kuten missense-mutaatioissa, lamiini A / C: n ekspressiotasot voivat vaihdella normaalista pienempään, mikä on taustalla näissä tapauksissa mutanttiproteiinin määräävässä negatiivisessa vaikutuksessa.37 äskettäin analysoimme lmna: n kvantitatiivista geeniekspressiota 311: llä dikloorimetaania sairastavalla potilaalla ja havaitsimme, että lmna mRNA-ekspressio perifeerisestä verestä ja sydänlihaksesta väheni DCM-potilailla, joilla oli lmna-mutaatio (p<0, 001).48 siksi veren mRNA-ekspressiotason alentaminen saattaa olla Uusi mahdollinen biomarkkeri, joka ennustaa sydänlaminopatioita. Eri mutaatioita kantavien räjähtäneiden sydänten ultraäänitutkimuksissa havaittiin fokaalisia häiriöitä ja kardiomyosyyttien ydinkalvojen bleb-muodostumista.37 nämä rakenteelliset ydinpoikkeavuudet liittyvät muuttuneeseen kromosomipoikkeamaan ja epänormaaliin geeniekspressioon.49 useiden missense LMNA-varianttien patogeenisuutta on tutkittu ja ne ovat desmonstrated abnormal intranuclear aggregates, kun ne ovat yli-ilmentyneitä heterologisissa yhteyksissä, kuten Hela cells50 tai c2c12 myoblasts.39
auki uudessa välilehdessä
patofysiologisten mekanismien syventämiseksi on luotu lukuisia hiirimalleja.46 hiirellä, joilta puuttuu lamiini A/C (Lmna -/ -), ilmenee lihasdystrofiaa, laajentunutta kardiomyopatiaa, aksonaalisen neuropatian oireita, rasvakudoksen vähenemistä ja jotka kuolevat kahdeksan viikon ikään mennessä.51-53 heterotsygoottiset lmna+/ – – hiiret, jotka ilmentävät 50% lamiinia A / C, kehittävät rytmihäiriöitä ja johtumishäiriöitä 10 viikon ikään mennessä johtumiskudoksen apoptoosin yhteydessä, kehittävät lievän kammion laajenemisen vuoden ikään mennessä ja 20% niistä kuolee kahdeksan kuukauden iän jälkeen.6, 54 Mekanotransduktioreittejä koskeneissa tutkimuksissa havaittiin epänormaalia desmin-verkkoa ja puutteellista voimansiirtoa
sekä lmna -/ – että lmna+/ – hiirillä, jotka viimeksi mainituilla liittyivät alentuneeseen hypertofiseen vasteeseen transaortisen kontstriktion jälkeen.52,55 ki-LmnaH222P, knock-in-hiiret, jotka toistavat EDMD-potilailla tunnistettua lmna P.His222p-mutaatiota,kehittyivät lihassurkastumatautiin ja DCM-CD: hen, jotka olivat samanlaisia kuin ihmisellä, 56 homotsygoottisessa tilassa. Sydämen geeniekspression mikroarray-analyysi, joka on tehty sydänvikojen, erilaisten map-kinaasikaskadin (ERK1/2, JNK, p38a) haarojen ja AKT-merkinantoreittien dismonstruoidun epänormaalin aktivaation yhteydessä, yhdistäen mutaation supistumiskyvyn toimintahäiriöön ja sydänlihaksen fibroosiin.57-59 DCM-CD: n tutkimiseen luotiin toinen knock-in-malli, ki-LmnaN195K, jossa toistettiin DCM-CD: hen liittyvä lmna-mutaatio. Homotsygooteille hiirille kehittyi DCM-CD, jolla oli vain vähän tai ei lainkaan lihasdystrofiaa, ja ne kuolivat kolmen kuukauden iässä rytmihäiriöön. Transkriptiotekijä Hf1b / Sp4 sekä connexin 40 ja 43 ilmentyivät/jakautuivat väärin mutanttisydämissä. Mitä knock-out hiiriin tulee, desmin näytti epänormaalia organisaatiota.60
kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että LMNA-mutaatiot voivat aiheuttaa kardiomyopatiaa haploinsuuruuden ja/tai dominoivan negatiivisen vaikutuksen vuoksi, jolloin ne häiritsevät kardiomyosyyttien sisäistä organisaatiota ja/tai muuttavat eri merkinantoreitteihin osallistuvien transsiptionaalisten tekijöiden ja proteiinien geeniekspressiota, jotka kaikki ovat välttämättömiä sydämen normaalille kehitykselle, ikääntymiselle ja toiminnalle.
Perspective for Therapeutics
vaikka sydänlaminopatioiden patofysiologiaa ei ole vielä täysin selvitetty, ihmisen tautia fenokopioivien hiirimallien analyysit mahdollistivat useiden hoitomenetelmien testaamisen. Ensimmäinen testattu lähestymistapa on ollut farmakologinen. Ki-LmnaH222P-hiirillä MAPK-ja AKT-reittien eri haarojen estäjät paitsi viivästyttävät sydänsairauden puhkeamista myös hidastavat sen etenemistä.57, 61–64 koska joitakin MAPK-estäjiä on tutkittu ihmisillä kliinisissä tutkimuksissa muiden käyttöaiheiden varalta, niiden teho ja turvallisuus laminopatiassa ansaitsevat lisätutkimukset. Kalsiumia herkistävä aine vaikuttaa myös suotuisasti supistumiskykyyn ja lisää hiirten eloonjäämistä.65
toinen mahdollinen lähestymistapa on geeniterapia. Kantasolupohjaisten lähestymistapojen ja geenieditointitekniikoiden yhdistämisestä on hiljattain raportoitu laminopatian osalta, ja se on houkutteleva hoitostrategia.Useiden lmna-mutaatioiden Homologiseen rekombinaatioon perustuva geenikorjaus auttajista riippuvaisilla adenovirusvektoreilla (HDAdVs) osoitti erittäin tehokkaan ja turvallisen menetelmän ihmisen indusoimien pluripotenttien kantasolujen (hIPSC) mutaatioiden korjaamiseksi.66 hIPSC67: n nopeasti etenevä kenttä johtaa varmasti innovatiivisiin terapeuttisiin lähestymistapoihin lähitulevaisuudessa.
hoidon paraneminen saattaa johtua hyvin varhaisesta hoidosta lääkkeillä, joita jo käytetään ihmisen sydämen vajaatoimintaan. Suunnittelimme Prekliiniset mutaatiokantajat perheistä, joilla on dilatoitu kardiomyopatia ja ACE: n estäjät (PRECARDIA) – tutkimuksen, joka on monikeskustutkimus (perindopriili vs. lumelääke), jota ehdotettiin osallistujille, joilla ei ole merkittävää systolista toimintahäiriötä, mutta jotka ovat mutaatiokantajia perheistä, joilla on dilatoitunut kardiomyopatia (riippumatta taustalla olevasta geenistä) systolisen toimintahäiriön viivästyttämiseksi tai estämiseksi. Osallistujien ilmoittautuminen on käynnissä.68
kardiologille
lmna-geenin mutaatioiden tunnistaminen kliinisessä käytännössä lisääntyy nopeasti, joten kardiologit joutuvat yhä useammin vaikeiden potilaiden ja sukulaisten optimaalista hoitoa koskevien kysymysten eteen. Seuraavassa osiossa esitetään lyhyesti ehdottamamme hallinnointi, joka heijastaa henkilökohtaista näkemystämme ja perustuu saatavilla oleviin tietoihin ja kokemuksiimme.
milloin kardiologin tulee epäillä Laminopatiaa?
diagnoosia on syytä epäillä potilaalla, jolla on DCM-ja johtumishäiriöitä (eteis-kammiokatkos tai sinussolmukkeen toimintahäiriö) tai DCM-tai luustolihaksen poikkeavuus (lihasheikkous/kuihtuminen, jännekutraktorit, kreatiinikinaasiarvon nousu) tai DCM, jota edeltää (muutamaa vuotta aiemmin) ylisammalinen tai kammioperäinen rytmihäiriö riippumatta familiaalisesta yhteydestä (familiaalinen tai sporadinen muoto).
miten voimme vahvistaa Laminopatian?
diagnoosi, jos sitä epäillään edellä mainittujen kriteerien vuoksi, on vahvistettava geenitestillä LMNA-geenin analyysillä. Kun perinteinen lmna: n suora sekvenssianalyysi ei tunnista mutaatiota suggestiivisissa sukutauluissa, voidaan keskustella vaihtoehtoisista strategioista, kuten multiplex-ligaatiosta riippuvaisesta koettimen monistuksesta suurten geenien uudelleenjärjestelyjen havaitsemiseksi.69 Differentiaalidiagnoosit sisältävät muita geenejä, kuten SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), dystrofiini ja desmosomaaliset geenit.
mikä on Laminopatian kliininen kulku?
sairauteen liittyy huono ennuste, joka liittyy sydämen vajaatoimintaan ja sydänperäiseen äkkikuolemaan (johtumishäiriön tai kammioperäisen rytmihäiriön aiheuttama). Ensimmäinen sydänilmaisu sisältää johtumishäiriön (AVB tyyppi 1) tai supra-kammioperäisen rytmihäiriön, yleensä 20-30-vuotiaana. Dikloorimetaani on yleinen 30-50-vuotiaana. Kammioarytmia voi esiintyä sairauden eri vaiheissa. Luurankolihasten heikkous tai kuihtuminen voi puuttua tai esiintyä myöhäisessä vaiheessa. Subjekti voi kehittää vain osan piirteistä ja sydämen ilmaisu tai kronologia voi olla erilainen sukulaisilla tietyn perheen sisällä.
mitä seulontaa potilaille ja omaisille voidaan ehdottaa?
potilaan diagnoosin tulee johtaa säännölliseen sydäntutkimukseen, johon kuuluu EKG (EKG), kaikukardiografia, Holter-EKG ja rasituskoe. Myös luustolihastutkimus ja kreatiinikinaasiannos ovat tarpeen. Sydämen tutkimusta, tai ennustava geneettinen testaus, ehdotetaan kaikille ensimmäisen asteen-sukulaiset perheen sisällä (10-12 vuotta).70
mitä terapeuttista valmistetta tällä hetkellä tulisi ehdottaa?
kilpaurheilua tulisi välttää kaikilla LMNA-mutaation kantajilla riippumatta taudin vaiheesta ja sydänhäiriöistä. Sydänlihaksen systolinen toimintahäiriö, supraventrikulaarinen rytmihäiriö ja johtuvuushäiriö tulee säännöllisesti seuloa ja johtaa epäspesifiseen hoitoon (ei erityisiä käyttöaiheita esimerkiksi pace maker-implantaatiolle) lukuun ottamatta huolellista kronotrooppisen vaikutuksen omaavien lääkkeiden käyttöä pace Makerin puuttuessa. Sen sijaan kammioperäisen rytmihäiriön riski on suuri ja varhainen. Kardiovertorin defibrillaattoria voidaan ehdottaa kahden kriteerin perusteella seuraavien neljän joukossa: LVEF <45 %, ei-pysyvä kammiotakykardia, miessukupuoli ja ei-missense lmna-mutaatio. Jos kyseessä on vain miessukupuoli ja ei-missense LMNA-mutaatio, tilanne ei kuitenkaan riitä defibrillaattorin ehdottamiseen. Vaikka perustuu vähemmän näyttöä, se näyttää myös mahdollista ehdottaa defibrillaattori istutusta läsnä ollessa merkittävä johtuminen vika, joka vaatii pace maker istutusta.
