Organolitiumreagenssi

organolitiumreagenssien C-Li-sidos on erittäin polarisoitunut. Tämän seurauksena hiili vetää puoleensa suurimman osan sidoksen elektronitiheydestä ja muistuttaa karbanionia. Organolitiumreagenssit ovat siis vahvasti emäksisiä ja nukleofiilisiä. Organolitiumreagenssien yleisimpiä sovelluksia synteeseissä ovat niiden käyttö nukleofiileina, vahvat emäkset deprotonointiin, initiaattori polymerointiin ja lähtöaine muiden organometalliyhdisteiden valmistukseen.

Nukleofileedit

Karbolitiumreaktiotedit

nukleofiileina organolitiumreagenssit käyvät läpi karbolitiumreaktioita, jolloin hiili-litiumsidos lisää hiili-hiili-kaksois-tai kolmoissidoksen muodostaen uusia organolitiumlajeja. Tämä reaktio on yleisimmin käytetty organolitiumyhdisteiden reaktio. Karbolitidaatio on avainasemassa anionisissa polymeroitumisprosesseissa, ja n-butyllitiumia käytetään katalyyttinä styreenin, butadieenin tai isopreenin tai niiden seosten polymeroinnissa.

toinen tätä reaktiivisuutta hyödyntävä sovellus on karbosyklisten ja heterosyklisten kumpoundien muodostuminen intramolekulaarisella karbolitisaatiolla. Anionisen syklisaation muotona intramolekulaariset karbolitisaatioreaktiot tarjoavat useita etuja radikaalisyklisaatioon verrattuna. Ensinnäkin tuotesyklisen organolitiumlajin on mahdollista reagoida elektrofiilien kanssa, kun taas vastaavan rakenteen radikaali väli on usein vaikea vangita. Toiseksi anioniset syklisaatiot ovat usein regio – ja stereospesifisempiä kuin radikaalisyklisaatiot, erityisesti 5-heksenyllitiumien tapauksessa. Intramolekulaarinen karbolitaatio mahdollistaa alkyyli-, vinyylitiumin lisäämisen kolmoissidoksiin ja mono-alkyylisubstituoituihin kaksoissidoksiin. Aryllithiumit voivat myös läpikäydä yhteenlaskun, jos muodostuu 5-jäseninen rengas. Intramolekulaarisen karbolitiumin rajoituksiin kuuluu vaikeus muodostaa 3-tai 4-jäsenisiä renkaita, sillä välisykliset organolitiumlajit pyrkivät usein rengasaukkoihin. Alla on esimerkki intramolekulaarisesta karbolitisaatioreaktiosta. Litiumin ja halogeenin vaihdosta saadut litiumlajit syklisoituivat 5-ekso-trig-renkaan sulkemisen kautta vinyylitiumiksi. Vinyylitiumlajit reagoivat edelleen elektrofiilien kanssa ja tuottavat funktionalisoituja syklopentylideeniyhdisteitä.

lisäys karbonyylikoostumuksiin

Nukleofiiliset organolitiumreagenssit voivat lisätä elektrofiilisiin karbonyylikaksosidoksiin muodostaen hiili-hiili-sidoksia. Ne voivat reagoida aldehydien ja ketonien kanssa muodostaen alkoholeja. Additio etenee pääasiassa polaarisella additiolla,jossa nukleofiilinen organolitiumlaji hyökkää Päiväntasaajan suunnasta ja tuottaa aksiaalisen alkoholin. Litiumsuolojen kuten LiClO4: n lisääminen voi parantaa reaktion stereoselektiivisyyttä.

ketonin estyessä Grignard-reagenssien käyttö johtaa usein karbonyyliryhmän pelkistymiseen addition sijaan. Alkyllitiumreagenssit kuitenkin pelkistävät ketonia vähemmän, ja niitä voidaan käyttää substituoitujen alkoholien syntetisoimiseen. Alla on esimerkki etyllitiumin lisäämisestä adamantoniin tertiäärisen alkoholin tuottamiseksi.

Organolitiumreagenssit ovat Grignard-reagensseja parempia myös kyvyssään reagoida karboksyylihappojen kanssa muodostaen ketoneja. Tämä reaktio voidaan optimoida säätämällä tarkasti organolitiumreagenssin additiota tai käyttämällä trimetyylisilyylikloridia litiumreagenssin ylimääräisen vaimentamiseen. Tavallisempi tapa syntetisoida ketoneja on lisäämällä organolitiumreagensseja Weinreb-amideihin (N-Metoksi-N-metyyliamidit). Reaktiossa muodostuu ketoneja, kun organolitiumreagensseja käytetään liikaa N-metoksihapen ja karbonyylihapen välisen litiumionin kelatoidessa, jolloin muodostuu tetraedrinen väli, joka romahtaa happaman työn noustessa ylöspäin.

Organolitiumreagenssit reagoivat myös hiilidioksidin kanssa muodostaen työn jälkeen karboksyylihappoja.

enonisubstraateissa, joissa kaksi nukleofiilista additiota on mahdollista (1,2 additiota karbonyylihiileen tai 1,4 konjugaattilisäystä β-hiileen), useimmat reaktiiviset organolitiumlajit suosivat 1,2-additiota, mutta organolitiumreagensseja voidaan käyttää konjugaattilisäykseen usealla tavalla. Ensinnäkin, koska 1,4 adduktio on todennäköisesti termodynaamisesti suotuisampi laji, konjugaattilisäys voidaan saavuttaa tasapainotuksella (kahden tuotteen isomerointi), varsinkin kun litiumnukleofiili on heikko ja 1,2 additio on palautuva. Toiseksi luovuttaja-ligandien lisääminen reaktioon muodostaa heteroatomilla stabiloituja litiumlajeja, jotka suosivat 1,4 konjugaatin additiota. Eräässä esimerkissä alhaisen HMPA-pitoisuuden lisääminen liuottimeen suosii 1,4-additiota. Luovuttaja-ligandin puuttuessa litiumkationi koordinoituu tiiviisti happiatomin kanssa, mutta kun litiumkationia solvataan HMPA: lla, karbonyylihapen ja litiumionin koordinaatio heikkenee. Tällä menetelmällä ei yleensä voida vaikuttaa alkyyli – ja aryllitiumreagenssien regioselektiivisyyteen.

Organolitiumreagenssit voivat myös suorittaa enantioselektiivisiä nukleofiilisiä additioita karbonyylille ja sen johdannaisille, usein kiraalisten ligandien läsnä ollessa. Tätä reaktiivisuutta käytetään laajalti farmaseuttisten yhdisteiden teollisissa synteeseissä. Esimerkkinä voidaan mainita efavirentsin, voimakkaan HIV: n käänteiskopioijaentsyymin estäjän, Merck-ja Dupont-synteesi. Litiumasetylidi lisätään prokiraaliseen ketoniin, jolloin saadaan kiraalinen alkoholituote. Aktiivisen reaktioväliaineen rakenne määritettiin NMR-spektroskopiatutkimuksilla liuostilassa ja Röntgenkristallografialla kiinteän olomuodon kuutiomaiseksi 2:2-tetrameeriksi.

SN2-tyyppireaktiotedit

Organolitiumreagenssit voivat toimia nukleofiileina ja suorittaa SN2-tyyppisiä reaktioita alkyyli-tai allyylihalidien kanssa.Vaikka niitä pidetään grignardien reaktioita reaktiivisempina alkyloinnissa, niiden käyttö on kuitenkin vähäistä kilpailevien sivureaktioiden, kuten radikaalireaktioiden tai metalli-halogeeninvaihdon vuoksi. Useimmat alkylaatioissa käytettävät organolitiumreagenssit ovat stabilisoituneempia, vähemmän emäksisiä ja vähemmän aggregoituneita, kuten heteroatomistabiloidut, aryyli – tai allyllitiumreagenssit. HMPA: n on osoitettu lisäävän reaktionopeutta ja tuotteiden saantoja, ja aryllitiumreagenssien reaktiivisuutta tehostetaan usein lisäämällä kaliumalkoksideja. Organolitiumreagenssit voivat myös tehdä nukleofiilisia hyökkäyksiä epoksidien kanssa muodostaen alkoholeja.

baseEdit

Organolitiumreagenssit tarjoavat laajan emäksisyysalueen. tert-Butyllitium, jossa on kolme heikosti elektronia luovuttavaa alkyyliryhmää, on vahvin kaupallisesti saatavilla oleva emäs (pKa = 53). Tämän seurauksena happamat protonit on-OH, -NH ja-SH ovat usein suojattuja organolitiumreagenssien läsnä ollessa. Joitakin yleisesti käytettyjä litiumemäksiä ovat alkyllitiumlajit kuten n-butyllitium ja litiumdialkyyliamidit (LiNR2). Reagenssit, joissa on tilaa vieviä R-ryhmiä, kuten litiumdi-isopropyyliamidi (LDA) ja litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi (LiHMDS), estävät usein nukleofiilisen addition ja ovat siten selektiivisempiä deprotonaation suhteen. Litiumin dialkyyliamideja (LiNR2) käytetään laajalti enolaatin muodostuksessa ja aldolireaktiossa. Näiden emästen reaktiivisuuteen ja selektiivisyyteen vaikuttavat myös liuottimet ja muut vasta-ionit.

metalationedit

metalation organolitium-reagensseilla, joka tunnetaan myös litium-tai litiumvetyvaihtona, saavutetaan, kun organolitium-reagenssi, tavallisimmin alkyllitium, muodostaa protonin ja muodostaa uuden organolitiumlajin.

R – H + R ’Li ⟶ RLi + R’ H {\displaystyle {\ce {R – H + R ’Li – > RLi + R’ H}}}

(1)

yleisiä metalliseosreagensseja ovat butyllithiumit. tert-Butyllitium ja SEK-butyllitium ovat yleensä reaktiivisempia ja niiden selektiivisyys on parempi kuin n-butyllitium, mutta ne ovat myös kalliimpia ja vaikeasti käsiteltäviä. Metalointi on yleinen tapa valmistaa monipuolisia organolitiumreagensseja. Metalaation asemaa säätelee useimmiten C-H-sidoksen happamuus. Litiaatio tapahtuu usein asemassa α elektroneja vetäytyville ryhmille, koska ne ovat hyviä stabiloimaan anionin elektronitiheyttä. Aromaattisten yhdisteiden ja heterosyklien ryhmien ohjaaminen antaa regioselektiivisiä metallointipaikkoja; suunnattu ortometalaatio on tärkeä metalaatioreaktioiden Luokka. Metaloidut sulfonit, asyyliryhmät ja α-metaloidut amidit ovat tärkeitä välituotteita kemian synteeseissä. Allyylieetterin metaloituminen alkyllitiumin tai LDA: n kanssa muodostaa hapelle anionin α ja voi edetä 2,3-Wittigin uudelleenjärjestymiseen. Luovuttaja-ligandien, kuten TMEDA: n ja HMPA: n lisääminen voi lisätä metalaationopeutta ja laajentaa substraatin soveltamisalaa. Kiraalisia organolitiumreagensseja pääsee käsiksi asymmetrisen metalaation kautta.

suunnattu ortometallointi on tärkeä työkalu regiospesifisten substituoitujen aromaattisten yhdisteiden synteesissä. Tämä lähestymistapa litiumin välivaiheen lajien sammuttamiseen elektrofiililla on usein parempi kuin elektrofiilinen aromaattinen substituutio suuren regioselektiivisyytensä vuoksi. Tämä reaktio etenee organolitiumreagenssien deprotonaatiolla asemissa α aromaattisen renkaan suoralle metalaatioryhmälle (dmg). Dmg on usein funktionaalinen ryhmä, joka sisältää Lewis-emäksisen heteroatomin ja voi koordinoitua Lewis-happaman litiumkationin kanssa. Tällöin syntyy kompleksin aiheuttama läheisyysvaikutus, joka ohjaa deprotonaation α-asemassa muodostaen aryllitiumlajin, joka voi edelleen reagoida elektrofiilien kanssa. Tehokkaimpia dmg: itä ovat amidit, karbamaatit, sulfonit ja sulfonamidit. Ne ovat voimakkaita elektroneja vetäytyviä ryhmiä, jotka lisäävät alfa-protonien happamuutta aromaattisessa renkaassa. Kahden DMG: n läsnä ollessa metalaatio tapahtuu usein Ortona voimakkaammalle johtavalle ryhmälle, joskin myös sekatuotteita havaitaan. Myös useat happamia protoneja sisältävät heterosyklit voivat käydä läpi ortometallaation. Elektroniköyhille heterosykleille käytetään kuitenkin yleensä litiumamidiemäksiä, kuten LDA: ta, sillä alkyllitiumin on havaittu suorittavan additiota elektroniköyhiin heterosykleihin deprotonaation sijaan. Eräissä siirtymämetalli-arene-komplekseissa, kuten ferroseenissa, siirtymämetalli vetää elektronitiheyden puoleensa areenalta, jolloin aromaattiset protonit ovat happamampia ja valmiita ortometalloitumaan.

Superbase

kaliumalkoksidin lisääminen alkyllitiumiin lisää huomattavasti organolitiumlajien emäksisyyttä. Yleisin ” superbase ”voidaan muodostaa lisäämällä kotbu butyllitiumiin, joka usein lyhennetään” LiCKOR ” – reagensseiksi. Nämä ”superbaasit” ovat erittäin reaktiivisia ja usein stereoselektiivisiä reagensseja. Alla olevassa esimerkissä LiCKOR-emäs tuottaa stereospesifisen krotyyliboronaattilajin metalaation ja sitä seuraavan litium-metalloidinvaihdon kautta.

asymmetrinen metalationEdit

Enantioärsykkeitä organlitiumlajeja voidaan saada asymmetrisellä metaloinnilla prokiraalisista substraateista. Epäsymmetrinen induktio edellyttää kiraalisen ligandin, kuten (-)-sparteiinin läsnäoloa. Kiraalisten litiumlajien enantiomeeriseen suhteeseen vaikuttavat usein erot deprotonaation nopeuksissa. Alla olevassa esimerkissä n-Boc-n-bentsyyliamiinin käsittely n-butyylitiumilla (-)-sparteiinin läsnä ollessa aiheuttaa yhden tuotteen enantiomeerin, jolla on suuri enantiomeerinen ylimäärä. Transmetalaatio trimetyylitinkloridin kanssa antaa vastakkaisen enantiomeerin.

Enolaattiformationedit

Litiumenolaatteja muodostuu organolitiumlajin deprotonoimalla C-H-sidoksen α karbonyyliryhmään. Litiumenolaatteja käytetään laajalti nukleofiileina hiili-hiili-sidoksen muodostumisreaktioissa, kuten aldoli-kondensaatiossa ja alkyloinnissa. Ne ovat myös tärkeä Välituote silyyli-enolieetterin muodostumisessa.

Litiumenolaatin muodostuminen voidaan yleistää happo-emäs-reaktioksi, jossa karbonyyliryhmän suhteellisen hapan protoni α (pK =20-28 DMSO: ssa) reagoi organolitiumemäksen kanssa. Yleensä käytetään vahvoja, ei-nukleofiilisia emäksiä, erityisesti litiumamideja kuten LDA, LiHMDS ja LiTMP. THF ja DMSO ovat yleisiä liuottimia litiumenolaattireaktioissa.

stereokemia ja enolaatin muodostusmekanismi ovat herättäneet paljon kiinnostusta kemiayhteisössä. Enolaatin stereokemian lopputulokseen vaikuttavat monet tekijät, kuten steeriset vaikutukset, liuotin, polaariset lisäaineet ja organolitiumemästen tyypit. Litiumenolaattien stereokemian selektiivisyyden selektiivisyyteen ja ennustamiseen on käytetty muun muassa Irlannin mallia.

tässä oletuksessa monomeerinen LDA reagoi karbonyylisubstraatin kanssa ja muodostaa syklisen Zimmerman-Traxler-tyyppisen siirtymätilan. (E)-enolaattia suositaan (Z)-enolaatin siirtymätilan epäsuotuisan syn-pentaani-vuorovaikutuksen vuoksi.

polaaristen lisäaineiden, kuten HMPA: n tai DMPU: n lisääminen edistää (Z) enolaattien muodostumista. Irlannin mallin mukaan nämä luovuttaja-ligandit koordinoituvat litiumkationeihin, minkä seurauksena karbonyylihapen ja litiumin vuorovaikutus vähenee, eikä siirtymätila ole yhtä tiukasti sidottu kuin kuusihenkinen tuoli. Myös (Z) – enolaattien osuus kasvaa, kun käytetään litiumemäksiä, joissa on bulkkisempia sivuketjuja (kuten LiHMDS). Mekanismia siitä, miten nämä lisäaineet kääntävät stereoselektiivisyyden, kuitenkin vielä pohditaan.

Irlannin mallilla on ollut joitakin haasteita, sillä se kuvaa litiumlajin monomeerina siirtymätilassa. Todellisuudessa litiumenolaattien liuoksissa havaitaan usein erilaisia litiumaggregaatteja, ja riippuen spesifisistä substraatti -, liuotin-ja reaktio-olosuhteista voi olla vaikea määrittää, mikä aggregaatti on liuoksen varsinainen reaktiivinen laji.

litium-halogeenivaihtoedit

Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.

R-Li + R ’− X ⟶ R-X + R ’- Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R ’- X – > R-X + R ’- Li}}}

(2)

litium-halogeenin vaihto on erittäin hyödyllinen valmistettaessa uusia organolitiumreagensseja. Litiumin ja halogeenin vaihdon soveltamista havainnollistaa Parhamin syklisaatio.

Transmetalaatioedit

Organolitiumreagensseja käytetään usein muiden organometalliyhdisteiden valmistamiseen transmetaloimalla. Organokopperia, organotinia, organosilikonia, organoboronia, organofosforia, organokeriumia ja organosulfuuriyhdisteitä valmistetaan usein reagoimalla organolitiumreagensseja sopivien elektrofiilien kanssa.

R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}

(3)

Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, jotka ovat nopeita alhaisessa lämpötilassa. Li/Sn-vaihdon etuna on se, että tri-alkyylistannaanin lähtöaineissa tapahtuu vain vähän sivureaktioita, sillä syntyvä n-Bu3Sn-sivutuote ei reagoi alkyllitiumreagensseihin. Seuraavassa esimerkissä terminaalisen alkyynin hydrostannyloinnilla saatu vinyylistannaani muodostaa vinyylitiumia transmetalaation kautta n-Bulin kanssa.

Organolitiumia voidaan käyttää myös organotsinkkiyhdisteiden valmistamiseen transmetaloimalla sinkkisuolojen kanssa.

Litiumdiorgaanikupraatteja voidaan muodostaa reagoimalla alkyylilitiumlajeja kupari(I) halidin kanssa. Syntyvät organokupraatit ovat yleensä vähemmän reaktiivisia aldehydejä ja ketoneja kohtaan kuin organolitiumreagenssit tai Grignard-reagenssit.