Parkinsonin tauti

määritelmä

Parkinsonin tauti (PD) on yleinen hermoston rappeutumissairaus. Tyypillisesti alkaa kuudennella tai seitsemännellä vuosikymmenellä, sille on ominaista yksipuolinen lepovapina yhdessä vaihtelevan jäykkyyden ja bradykinesian kanssa. PD: n kuvasi alun perin James Parkinson (1755-1824), monilahjakkuus ja harrastajat. Parkinson julkaisi kemiaa, paleontologiaa ja muita erilaisia aiheita käsitteleviä teoksia. Uransa alussa hän oli yhteiskunnallinen aktivisti, joka puolusti syrjäytyneiden ja köyhien oikeuksia. Hänen ponnistelunsa tällä alalla riittivät siihen, että hänet pidätettiin ja hän esiintyi ainakin kerran Lontoon Privy Councilin edessä. Yhteistyössä hänen poikansa, jotka oli kirurgi, hän tarjosi myös ensimmäinen kuvaus, Englanti kieli on revured liite. Hänen pieni mutta kuuluisa julkaisunsa ”Essay on the Shaking Palsy” julkaistiin vuonna 1817, seitsemän vuotta ennen hänen kuolemaansa. 6 tapauksen kliiniset kuvaukset olivat merkittäviä osittain siksi, että hän ei koskaan varsinaisesti tutkinut kuvaamiaan ihmisiä. Sen sijaan hän oli vain tarkkaillut näitä ihmisiä Lontoon kaduilla.

takaisin alkuun

prevalenssi

PD kuuluu yleisimpiin myöhäisiän hermoston rappeumasairauksiin, joita esiintyy noin 1, 5-2, 0%: lla 60-vuotiaista ja sitä vanhemmista.

takaisin alkuun

Patofysiologia

vaikka PD: n etiologiaa ei täysin ymmärretä, tila johtuu todennäköisesti tekijöiden yhtymäkohdasta. Ensimmäinen on ikään liittyvä näännytys ja kuolema noin 450 000 dopamiinia tuottavan neuronin Pars compacta of substantia nigra.1 jokaista elämän vuosikymmentä kohti näiden hermosolujen häviämisen arvioidaan olevan 9-13 prosenttia. Potilaat, jotka elävät tarpeeksi kauan, menettävät 70-80% näistä neuroneista ennen taudin ensimmäisiä merkkejä ja oireita. Tämä ikään liittyvä näännytys voi myös olla selitys hienovaraisille ekstrapyramidaalilöydöksille, joita usein havaitaan oktogenaarisella potilaalla.

1980-luvulla löydetty neurotoksiini MPTP (1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6–tetrahydropyridiini-1-metyyli-4-fenyylipyridinium), joka on MPP+: n esiaste ja laittoman huumausainesynteesin sivutuote, on vaikuttanut merkittävästi ehdotettuihin PD: tä koskeviin etiologioihin.2 MPTP: tä saattaa vahingossa syntyä valmistettaessa mppp: tä, synteettistä opioidilääkettä, jolla on samanlaiset vaikutukset kuin morfiinilla ja meperidiinillä. MPTP: n Parkinsonin tautia aiheuttavat vaikutukset havaittiin ensimmäisen kerran, kun sitä oli vahingossa nielty saastuneen MPPP: n seurauksena.

alkuperäisen kuvauksen jälkeen MPTP: n vaikutuksista substantia nigran dopamiinia tuottaviin soluihin kuvattiin useita muita ympäristön hermomyrkkyjä, jotka voivat edistää Parkinsonin taudin oireiden kehittymistä. Nämä löydöt ovat johtaneet siihen, että PD saattaa syntyä ikääntymisen ja ympäristöaltistuksen yhteisvaikutusten seurauksena, jotka nopeuttavat nigralin solukuolemaa. Eräässä kanadalaisessa äänitysstudiossa työskennelleet ihmiset, jotka myöhemmin kehittivät PD: n, kokoontuivat epätavallisesti yhteen (muun muassa näyttelijä Michael J. Fox) on ajateltu korostavan ympäristön mahdollista suhdetta sairauksien kehittymiseen.

kolmas osa palapeliä on mahdollisuus, että joillakin ihmisillä saattaa olla ennalta määrätty geneettinen alttius ympäristön loukkauksille.3 vaikka PD: tä on havaittu esiintyvän kaikkialla maailmassa ja lähes kaikissa etnisissä ryhmissä, aasialaisilla ja afrikkalaisilla esiintyvyys on vähäinen verrattuna valkoihoisiin. Havainto viittaa siihen, että perintötekijöillä saattaa olla osuutta sairauksien kehittymiseen. Toinen näyttö liittyy kaksostutkimuksiin, joissa ei alun perin pystytty osoittamaan monotsygoottisten kaksosten korkeaa vastaavuusastetta, mutta nyt asiaa tarkastellaan uudelleen uusien todisteiden valossa.4

lisäksi sukuhistoria näyttää olevan vahva ennustaja sairauden kehittymiselle iän jälkeen. Useissa Kreikassa ja Italiassa sijaitsevissa perheissä, joissa PD: n penetraatio oli suuri, havaittiin alfasynukleiinigeenin mutaatio kromosomissa 4.5 Toinen geenin poikkeavuus kromosomissa 6 on tunnistettu potilailla, joilla on erikoinen autosomaalinen resessiivinen muoto nuorten PD. Tämän geenin proteiinituote on nimetty Parkiniksi, ja se näyttää edistävän tiettyjen hermoproteiinien hajoamista. Se liittyy läheisesti useisiin hermorappeumasairauksiin osallistuvien proteiinien ubikitiiniperheeseen.6 tutkimus jatkuu pyrkimyksenä tuoda lisävaloa genetiikkaan ja tunnistaa geenit, jotka vaikuttavat alttiuteen ja PD: hen.

takaisin alkuun

merkit, oireet ja diagnoosi

PD: n diagnoosi on kliininen. Hyödyllinen lähtökohta on aloittaa tunnistamalla parkinsonismi varmaksi, todennäköiseksi tai mahdolliseksi. Käyttämällä useita kliinisiä ekstrapyramidaalisia ominaisuuksia (lepovapina, jäykkyys, bradykinesia, posturaalinen epävakaus ja jäätyminen) lääkäri voi luottavaisesti sanoa, että potilaalla on selvä parkinsonismi, jos jokin 2: sta 5: stä ominaisuudesta on läsnä, ja yksi 2: sta on vapina tai bradykinesia.

kun parkinsonismi on diagnosoitu, lääkärin on ehdottomasti suljettava pois farmakologiset syyt. Koska reserpiinin tunnustetaan voivan aiheuttaa ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, parkinsonismia aiheuttavien lääkkeiden luettelo kasvaa edelleen vuosittain (Taulukko 1). Lisäksi nuoren ihmisen selittämättömän ekstrapyramidaalitaudin pitäisi aina estää Wilsonin tauti, kuparin aineenvaihdunnan aineenvaihduntahäiriö, joka voi johtaa aivojen rappeumamuutoksiin.

epäsymmetrinen ja yksipuolinen puhkeaminen pilleri-liikkuvan lepo vapina on luultavasti paras yksittäinen kliininen vihje ehdottaa PD, vaikka jotkut parkinsonismit voivat ilmetä samalla tavalla. Vahvaa vastetta levodopalle pidetään myös vahvana todellisen PD: n indikaattorina. Epätyypilliset piirteet, jotka voivat viitata parkinsonismiin, on lueteltu taulukossa 2. Vaikeus erottaa tarkasti neurodegeneratiiviset sairaudet, joilla on Parkinsonin taudin ekstrapyramidaalisia piirteitä (monisysteeminen atrofia , etenevä supranukleaarinen halvaus jne.) näkyy tilastoissa, jotka osoittavat, että liikehäiriöasiantuntijoiden keskuudessa tehdään paljon vääriä diagnooseja, kun potilaita seurataan koko sairauden ajan ruumiinavaukseen asti.7,8 kaksi tapaussarjaa, joista toinen tehtiin Euroopassa ja toinen Pohjois-Amerikassa, viittaavat noin 24 prosentin vääriin diagnooseihin.

on kasvava joukko kirjallisuutta hyödyllisyydestä magneettikuvaus (MRI) pään erottaa parkinsonismi todellisesta PD. Ehkä luotettavimmat ja johdonmukaisimmat löydökset ovat vaskulaarisessa parkinsonismissa, jossa useiden aikaisempien aivohalvausten löytäminen antaa selkeän diagnoosin.

vuonna 2011 Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi uuden kuvantamisyhdisteen käytön yhden fotonin emission computed tomography (SPECT) – kuvantamisessa, joka mahdollistaa dopamiinin siirtäjähermosolujen visualisoinnin potilaan aivoissa.9 Tämä tarjoaa kuvantamistekniikan, jonka avulla lääkäri voi erottaa essentiaalista vapinaa sairastavat potilaat PD-potilaista kuljettajaproteiinin häviämisen perusteella. Tuoreen tapaussarjan tekijät raportoivat, että tämän tekniikan käyttö potilailla, joilla on kliinisesti epävarma Parkinsonin oireyhtymä, johti kliiniseen diagnoosiin 45 prosentissa tapauksista.10

takaisin alkuun

hoito ja hoitotulokset

PD-potilaiden hoitoa tulisi ohjata vähintään kahdella ensisijaisella periaatteella: koulutus ja yksilöllistyminen. Koulutuksen osalta on runsaasti ilmaisia resursseja, joihin hoitava lääkäri voi ohjata potilaan. Niiden joukossa ovat Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, National Parkinson ’s Disease Foundation ja American Parkinson’ s Disease Association, jotka tarjoavat esitteitä, vihkoja ja online-tietoa potilaille ja perheille. Montgomery on tutkinut potilaskoulutusta lääkehoidon lisänä, ja sen on osoitettu parantavan välivaiheen hoitotuloksia.11

toisena ohjenuorana tulisi olla hoidon yksilöllistäminen potilaan ja sairauden mukaan. On hyödyllistä käsitteellistää vähintään 2 vaiheistusvaihetta: varhainen ja pitkälle edennyt tauti. Laajalti käytetty Hoehn – ja Yahr-asteikko tarjoaa joitakin maamerkkejä, joiden avulla lääkäri voi lavastaa potilaan taudin (Taulukko 3). Tässä järjestelmässä puhtaasti yksipuolinen tauti nimetään Vaihe I: ksi. vaihe II edustaa kahdenvälistä tautia riippumatta siitä, kuinka vähäpätöinen se on. Vaiheet III ja IV osoittavat asennon epävakauden ja laskun lisääntyvän. Vaiheen V tauti kuvastaa yleensä potilasta, joka ei enää itsenäisesti väijy ja joka on pääasiassa pyörätuolissa.

PD: n oireenmukaiseen hoitoon on hiljattain ehdotettu algoritmia. Se suosittelee seuraavia vaiheita: 1) harkitse neuroprotektiivisia hoitoja heti diagnoosin jälkeen; 2) annostele dopamiiniagonisteja oireiden hallitsemiseksi; 3) Lisää levodopa, jos agonistit eivät yksinään ole tehokkaita; 4) Käytä katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) estäjää yhdessä levodopan kanssa pitkäaikaiseen hoitoon.; ja 5) harkitse leikkausta kaikkien lääketieteellisten vaihtoehtojen uuvuttamisen jälkeen.12

lääkehoidon ja perussairauden mekanismien ymmärtämisen kannalta PD on menestynyt paremmin kuin monet muut tunnetut hermoston rappeutumissairaudet, kuten Alzheimerin tauti. Jos verrataan aikaisempia merkittäviä arvioita lääketieteellisestä hoidosta,kuten Yahr13: n ja Calnen,14, tarjoamia, Langin ajankohtaisempaan yleiskatsaukseen, 15, voidaan arvostaa edistystä tällä alalla.

neuroprotektiivisen hoidon osalta toivo siitä, että selektiivinen MAO-B-estäjä selegiliini tarjosi neuroprotektiota, romuttui DATATOP-tutkimuksen tuloksiin.16 vaikka lääke antaa jonkin verran oireenmukaista helpotusta, tästä tutkimuksesta ei ole selvää näyttöä siitä, että se tarjoaa mitään neuroprotektiota. Samoin E-vitamiinin antioksidanttisten ominaisuuksien toivottiin olevan neuroprotektiivisia, mutta niiden osoitettiin olevan tehottomia PD: tä vastaan. Tulevat edistysaskeleet neuroprotection Parkinsonin taudin tulee vain täydellisempi käsitys etiologia taudin. Lääkkeet, jotka moduloivat vapaiden radikaalien muodostumista oksidatiivisen fosforylaation ja vakauttavan kalsiumin homeostaasin avulla, ovat todennäköisesti tärkeitä tällä alalla. Selektiivinen MAO – B-estäjä rasagiliini on nyt saatavilla potilaille. Tämä lääke monoterapiana annoksella 1 mg päivässä on todettu tehokkaaksi varhaisessa PD: ssä.17

oireenmukainen hoito riippuu sairauden vaiheesta diagnoosin yhteydessä. Lievässä sairaudessa yksi strategia on hoitaa potilasta amantadiinilla, selektiivisellä MAO: n estäjällä rasagiliinilla, ja joissakin tapauksissa yhdellä antikolinergisellä aineella, joka on todettu tehokkaaksi vapinaan, vaatimattoman helpotuksen aikaansaamiseksi (Taulukko 4).

taudin edetessä tärkeimmät lääkeryhmät ovat joko dopamiiniagonistit tai itse levodopa. Levodopa, dopamiinin välitön esiaste, on ollut Parkinsonin oireiden tehokkaan hoidon standardi 1960-luvun lopulla. Levodopa yhdistetään perifeeriseen dekarboksylaasin estäjään karbidopaan. Tämä yhdistelmä vähentää levodopan dekarboksylaatiota dopamiiniksi veri-aivoesteen ulkopuolella, jolloin levodopan annostelu tehostuu. Ennen tämän lääkeyhdistelmän keksimistä tarvittiin suuria levodopa-annoksia, koska 98% annetusta levodopa-annoksesta muunnettiin dopamiiniksi perifeerisessä ympäristössä, ja koska dopamiini ei läpäise veri-aivoestettä, se oli tehokas.

levodopahoidon aloittamisajankohdasta on jonkin verran erimielisyyttä. Varhainen käyttö (eli potilaalla, jolla on vähän oireita ja merkkejä) johtaa ennustettavissa hoidon komplikaatioita useiden vuosien hoidon jälkeen. Näitä ovat kuluminen, on-off-Moottorin vaihtelut ja dyskinesioiden kehittyminen. Levodopan puoliintumisaika on vain noin 60 minuuttia, mikä aiheuttaa useita lääkeainepiikkejä ja-laaksoja tyypillisen hoitopäivän aikana. Nyt uskotaan, että tämä dopamiinireseptorien sykkivä stimulaatio on ei-fysiologinen verrattuna vakaampaan ja tonic-fysiologisesti normaaliin tilaan. Vuosien hoidon jälkeen, heikentynyt teho, dyskinesiat, tai on-off-aikoja (radikaaleja vaihteluja välillä toimivat ja toimimattomat tilat) alkaa näkyä. Tästä syystä nykyinen käytäntö on aloittaa hoito jollakin dopamiiniagonistilla, jolla on pidempi puoliintumisaika kuin levodopalla, kun potilaan elämänlaatu vaatii aggressiivisempaa hoitoa.

kaikki agonistit sisältävät dopamiinin kaltaista rengasosaa, jonka uskotaan olevan se molekyylin osa, joka todella stimuloi dopamiinireseptoria. Historiallisesti dopamiiniagonisteja käytettiin aluksi vain oireenmukaiseen hoitoon, kun perinteinen hoito alkoi epäonnistua. Tämän luokan lääkkeen käyttö aikaisemmin hoitosyklissä edustaa nykyistä teoriaa, mikä viittaa siihen, että monet PD-hoitoon liittyvät myöhäiset hoitokomplikaatiot johtuvat levodopan lyhyestä puoliintumisajasta. Tällä hetkellä Yhdysvalloissa saatavilla olevat agonistit ovat ropiniroli ja pramipeksoli. Viimeksi kesällä 2012 FDA hyväksyi agonisti Rotigotiinin iholaastarimuodon vapauttamisen, mikä mahdollistaa lääkkeen käytön kerran päivässä laastarina.

uskotaan, että näiden lääkkeiden pitkä vaikutusaika verrattuna levodopaan on pääsyy dyskinesioiden harvinaisempaan kehittymiseen ja vasteen vaihteluun. Taulukossa 5 luetellaan dopamiiniagonistit ja levodopavalmisteet sekä näiden lääkkeiden annosteluaikataulut.

vuoden 2007 puolivälissä uusin dopamiiniagonisti ilmestyi markkinoille laastarimuodossa. Rotigotiinilaastari antaa jatkuvan 24 tunnin lääkepitoisuuden ja erittäin vakaan dopamiinireseptorien stimulaation. Lääke vedettiin Yhdysvaltain markkinoilta vuonna 2008 formulaatio-ongelmien vuoksi ja palautettiin markkinoille vuonna 2012.

viime vuosina on tutkittu paljon levodopaa hajottavan COMT-entsyymijärjestelmän estämistä reuna-alueilla. Tällä hetkellä saatavilla on 2 COMT-estäjää, joista yleisimmin käytetty on entakaponi. Kun entakaponia annetaan 200 mg: n tablettina jokaisen levodopa-karbidopa-annoksen kanssa, se pidentää levodopan eliminaation puoliintumisaikaa ja pidentää sen vaikutusta. Siten dopamiinireseptorin pitkäaikainen ja jatkuva stimulaatio maksimoidaan yhdistämällä levodopa karbidopaan ja entakaponiin. Laajassa tutkimuksessa, johon osallistui 255 potilasta, joilla oli vaihtelua, entakaponin lisääminen pidensi on-time-hoitoa noin 1 tunnilla ja mahdollisti levodopa-annoksen pienentämisen.18 levodopa-hoidon alussa käytettävä kontrolloitua vapautusvalmiste saattaa pidentää potilaan elinaikaa entisestään. Tällä hetkellä entakaponin käyttösuositus rajoittuu potilaisiin, joiden hoidon teho heikkenee yhdistelmähoidon aikana levodopan ja karbidopan kanssa.

selegiliinin poistomuoto, jota kutsutaan Zydis-valmisteeksi, imeytyy suoraan suun limakalvon kautta systeemiseen verenkiertoon ohittaen suolen ja siten ensikierron metabolian maksassa. Tavalliseen selegiliiniin verrattuna tämä johtaa lääkkeen suurempaan pitoisuuteen veressä, mutta selegiliinin amfetamiinin kaltaisten metaboliittien huomattavaan vähenemiseen. Vettä ei tarvita nielemisen avuksi, koska lääke liukenee kokonaan sylkeen.

karbidopa-levodopa-ja entakaponiyhdistelmää on saatavana yhtenä tablettina. Jokainen 4 annoksesta sisältää 200 mg entakaponia ja 50, 100, 150 tai 200 mg karbidopa-levodopaa. 50 mg: n ja 100 mg: n tablettien fyysinen koko on pienempi kuin karbidopa – levodopa-tablettien, mikä helpottaa nielemisvaikeuksista kärsivien potilaiden hoitoa. Levodopa on saatavana myös nopeasti hajoavassa muodossa, joka on yhtä vahva kuin tavalliset karbidopa-levodopa-tabletit niille, joilla on nielemisvaikeuksia.

entakaponihoidon aikana pakkokinesiat saattavat tulla huomattavammiksi ja vastaavasti levodopa-annoksen pienentäminen on aiheellista. Noin 5% – 10% potilaista, jotka käyttävät tätä lääkettä, kokevat hyvänlaatuisen virtsan värjäytymisen (oranssi sävy), joka ei vaadi hoidon muuttamista.

on keskusteltu foolihapon lisäämisestä lääkehoitoon levodopaa saavilla potilailla.19, 20 levodopan anto johtaa hyperhomokysteinemiaan, josta voi aiheutua verisuonten endoteelivaurioita. Foolihapon lisääminen vähentää homokysteiinin pitoisuutta.

lopulta päivittäisen liikunnan arvoa Parkinson-potilaalle ei voi liikaa korostaa. Alberts on osoittanut huomattavaa kykyä pakko aerobinen polkupyörällä liikunta parantaa yleistä toimintaa potilailla, joilla on PD.Tällä menetelmällä saavutettiin 35%: n parannus Unified Parkinson ’ s Disease Rating Scale (UPDRS) – motorisessa pisteytyksessä ilman, että potilaiden lääkehoito muuttui.

takaisin alkuun

johtopäätös

käsitys PD: n etiologiasta ja neurobiologiasta kehittyy edelleen. Näillä alueilla saadun tiedon yhdistäminen neurotherapeutiikan edistymiseen saattaa jonakin päivänä tarjota hoitoja, joilla voidaan täysin lievittää tämän taudin taakkaa.

Patient Education Resources *

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

Parkinson ’ s Disease: an Overview

National Parkinson Foundation

1501 N. W. 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 or(800) 327-4545
faksi: (305) 243-6073
Sähköposti: Yhteystiedot parkinson.org
www.parkinson.org

* kaikki verkkosivut avautuvat uuteen välilehteen/ikkunaan.

takaisin alkuun

Yhteenveto

• käsitteet Parkinsonin taudin syistä kehittyvät edelleen.
• Parkinsonin taudin oireiden hoitoon on olemassa tehokkaita hoitoja koulutuksesta, liikunnasta ja fysioterapiasta sekä lukuisia lääkkeitä.
• keski-tai myöhäissairaudessa syväaivostimulaatioon perustuva kirurginen toimenpide pelastaa monet potilaat pitkälle edenneessä Parkinsonin taudissa kehittyviltä komplikaatioilta.

takaisin alkuun

ehdotettu lukeminen

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: kliinisen diagnoosin tarkkuus parkinsonismissa─prospektiivinen tutkimus. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

takaisin huipulle

takaisin alkuun