Los Pozosjärvi
näiden maiden alkuperäisasukkaita olivat Juríes-Tonocotés, Sanavirones ja muut heimot. Santiago del Esterossa asuu edelleen noin 100 000 paikallisen ketšuan kielen puhujaa, mikä tekee tästä inkojen kielen eteläisimmän etuvartioaseman. Milloin kieli saapui alueelle ja miten, jää epäselväksi—se on saattanut jopa saapua vain ensimmäisten espanjalaisten retkikuntien mukana tulleiden alkuperäisjoukkojen mukana.
Diego de Rojas saavutti tämän maan ensimmäisen kerran vuonna 1542. Francisco de Aguirre perusti Santiago del Esteron kaupungin vuonna 1553 pohjoisin espanjalaisten konkistadorien perustama kaupunki, joka tuli Tyyneltä valtamereltä.
Santiago siirtyi tämän jälkeen eri hallitusten alaisuuteen, Tucumánin intendenssistä Audiencia de Charcasiin ja edelleen Tucumániin, jonka pääkaupungiksi se myöhemmin määrättiin.
säveltäjä ja lainlaatija Amancio Jacinto Alcorta.
piispa kuitenkin muutti Córdobaan vuonna 1699 ja hallitus siirtyi Saltaan kaksi vuotta myöhemmin. Lisäksi Buenos Airesin ja Perun varakuningaskunnan välinen hopeareitti kulki Santiagon sijaan Tucumánin kautta. Näiden olosuhteiden yhdistelmä vähensi kaupungin ja alueen merkitystä huomattavasti, ja 1800-luvun alussa kaupungissa oli hädin tuskin 5 000 asukasta.
Saltan intendenssin perustamisen myötä Santiago del Estero siirrettiin Tucumánin uudeksi intendentiksi. Kansallisen konfliktin keskellä Santiago del Estero erosi Tucumánista vuonna 1820 ja joutui autonomiaa kannattavan kuvernöörin Juan Felipe Ibarran hallintaan. Uuden provinssin tehokkaimpia puolestapuhujia sen alkuvuosikymmeninä oli Amancio Jacinto Alcorta, nuori sakraalimusiikin säveltäjä, joka vuosina 1826-1862 edusti provinssiaan ja auttoi modernisoimaan kaupankäyntiä ja sen verotusta epävakaassa nuoressa maassa sekä edisti kotimaista pankkitoimintaa ja luottoa. Vuonna 1856 laadittiin provinssin perustuslaki.
1900-luvun alussa Santiago del Estero hankki itselleen osan maista, joista käytiin kiista Chacon provinssin kanssa. Provinssissa oli tuolloin neljä kaupunkia ja 35 000 asukasta, joista suurin osa asui epävarmoissa oloissa. Los Quirogan padon rakentaminen vuonna 1950 mahdollisti muuten kuivan maan tuottavuuden lisäämisen keinokastelun avulla.
argentiinalaiset taiteilijat rentoutuvat Río Hondon kuumilla lähteillä vuonna 1958.
1890-luvulla maan poliittiset päättäjät saivat tietoonsa vähän julkisuutta saaneen turistireitin Santiago del Esteron kaupungin luoteispuolella.kulkuvälineiden ja majoitusmahdollisuuksien viheliäisestä puutteesta huolimatta tasaisena virtana kävijöitä ratsasti tuntien ajan ratsain kallioisessa maastossa nauttiakseen mineraalilähteistä, joita harvoin mainitaan sen jälkeen, kun espanjalaiset olivat huomanneet ne ensimmäisen kerran vuonna 1543.
Argentiinan maatalousministeriö antoi Buenos Airesin yliopiston kemian professorille Hercules Cortille tehtäväksi tutkia lähteitä. Täydentäen raporttiaan vuonna 1918 Corti totesi, että Río Hondon kuumat lähteet olivat maailman terapeuttisimpia, ja Río Hondo alkoi nopeasti vetää puoleensa vierailijoita kaikkialta Argentiinasta. Ensimmäiset viralliset hotellitilat avattiin 1940-luvun lopulla vuonna 1932..
presidentti Néstor Kirchner (vas.) allekirjoittaa määräyksen Juárezin erottamisesta Santiago del Esteron kuvernöörin virastaan Aníbal Fernándezin katsellessa sivusta.
vuonna 1948 provinssi valitsi Peronistiaktivisti Carlos Arturo Juárezin provinssin kuvernööriksi. Santiago del Esteron keskeinen poliittinen hahmo 1900-luvun lopulla Juárez oli energinen ja kunnianhimoinen, ja hänestä tuli pian korvaamaton paikallispolitiikassa (lähinnä valtakirjalla). Caudillona pidetty, 1990-luvulle tultaessa, määräsi auliisti vastustajiaan, muun muassa entisen kuvernöörin César Iturren vuonna 1996 ja piispa Gerardo Sueldon vuonna 1998.
kahden paikallisen nuoren naisen kuolemat kuitenkin paljastivat Juárezin salamurhaajan Antonio Musa Azarin, ja koska heillä oli kiistattomia yhteyksiä Musa Azarin aiempien murhien ja kiristysten litaniaan, Juárez erosi tehtävästään loppuvuodesta 2002. Hänen tilalleen valittiin hänen vaimonsa Nina Aragonés de Juárez, joka itse erotettiin virastaan presidentti Néstor Kirchnerin määräyksestä maaliskuussa 2004.
