rooli oksidatiivisessa stressissäedi
erityisesti SOD1 on keskeinen reaktiivisten happilajien (Ros) vapautumisessa hapetusstressin aikana iskemian reperfuusiovaurion seurauksena, erityisesti sydänlihaksessa osana sydänkohtausta (tunnetaan myös nimellä iskeeminen sydänsairaus). Iskeeminen sydänsairaus, joka johtuu tukos yksi tärkeimmistä sepelvaltimoiden, on tällä hetkellä edelleen johtava syy sairastuvuus ja kuolleisuus länsimaisessa yhteiskunnassa. Iskemian reperfuusion aikana ROS: n vapautuminen vaikuttaa merkittävästi soluvaurioon ja kuolemaan suoran soluvaikutuksen sekä apoptoottisten signaalien kautta. SOD1: n tiedetään pystyvän rajoittamaan ROS: n haitallisia vaikutuksia. Sellaisenaan SOD1 on tärkeä sen kardioprotektiivisten vaikutusten kannalta. Lisäksi SOD1: n on todettu olevan osallisena sydänsuojauksessa iskemia-reperfuusiovauriota vastaan, kuten sydämen iskeemisen esivalmistelun aikana. Vaikka suuri Ros-purkaus tiedetään johtavan soluvaurioihin, kohtalainen Ros-vapautuminen mitokondrioista, joka tapahtuu iskemian ei-tappavien lyhyiden jaksojen aikana, voi olla merkittävä laukaiseva rooli iskeemisen esivakautuksen signaalinsiirtoradoissa, mikä johtaa soluvaurioiden vähenemiseen. Se on jopa havainnut, että tämän ROS: n vapautumisen aikana SOD1: llä on tärkeä rooli apoptoottisen signaloinnin ja solukuoleman säätelyssä.
yhdessä tutkimuksessa geenin deleetioita raportoitiin kahdessa familiaalisessa keratoconus-tapauksessa. Hiirillä, joilta puuttuu SOD1, on lisääntynyt ikään liittyvä lihasmassan menetys (sarkopenia), kaihin varhainen kehitys, silmänpohjan rappeuma, kateenkorvan involution, hepatosellulaarinen karsinooma ja lyhentynyt elinikä. Tutkimukset viittaavat siihen, että lisääntynyt SOD1-taso voisi olla biomarkkeri krooniselle raskasmetallien myrkyllisyydelle naisilla, joilla on pitkäaikainen hampaiden amalgaamitäytteet.
amyotrofinen lateraaliskleroosi (Lou Gehrigin tauti)Edit
tämän geenin mutaatiot (yli 150 tunnistettu tähän mennessä) on yhdistetty familiaaliseen amyotrofiseen lateraaliskleroosiin. Useat todisteet kuitenkin osoittavat myös, että villityypin SOD1 liittyy solustressissä merkittävään osaan satunnaisista ALS-tapauksista, joita on 90 prosenttia ALS-potilaista.Yleisimmät mutaatiot ovat A4V (Yhdysvalloissa) ja H46r (Japanissa). Islannista on löydetty vain SOD1-G93-koneita. Tutkituin als-hiirimalli on G93A. tälle geenille on raportoitu harvinaisia transkriptiovariantteja.
lähes kaikki tunnetut ALS: ää aiheuttavat SOD1-mutaatiot vaikuttavat dominoivasti; yksi mutanttikopio SOD1-geenistä riittää aiheuttamaan taudin. Tarkkaa molekyylimekanismia (tai mekanismeja), jolla SOD1-mutaatiot aiheuttavat sairauksia, ei tunneta. Se näyttää olevan jonkinlainen toksinen toimintakasvu, koska monet tautiin liittyvät SOD1-mutantit (mukaan lukien G93A ja A4V) säilyttävät entsymaattisen aktiivisuuden ja Sod1 knockout-hiirille ei kehity ALS: ää (vaikka niillä on voimakas iästä riippuva distaalinen motorinen neuropatia).
ALS on hermorappeumasairaus, jolle on ominaista lihasten surkastumista aiheuttava motoneuronien selektiivinen häviäminen. DNA: n hapetustuote 8-OHdG on vakiintunut oksidatiivisen DNA-vaurion markkeri. 8-OHdG kertyy ALS-tautia sairastavien henkilöiden selkärangan motoneuronien mitokondrioihin. Transgeenisillä als-hiirillä, joissa on mutantti SOD1-geeni, 8-OHdG kertyy myös selkärangan motoneuronien mitokondrio-DNA: han. Nämä havainnot viittaavat siihen, että muuttuneesta SOD1: stä johtuva oksidatiivinen vaurio motoneuronien mitokondrio-DNA: ssa voi olla merkittävä tekijä ALS: n etiologiassa.
A4V-mutaatioedit
A4V (kodonin 4 alaniini muuttui valiiniksi) on yleisin ALS-mutaatiota aiheuttava mutaatio Yhdysvaltain väestössä, noin 50% SOD1-ALS-potilaista kantaa A4V-mutaatiota. Noin 10 prosenttia kaikista Yhdysvaltain familiaalisista ALS-tapauksista johtuu heterotsygoottisista A4V-mutaatioista SOD1: ssä. Mutaatiota tavataan harvoin, jos koskaan Amerikkojen ulkopuolella.
äskettäin arvioitiin, että A4V-mutaatio tapahtui 540 sukupolvea (~12 000 vuotta) sitten. Mutaatiota ympäröivä haplotyyppi viittaa siihen, että A4V-mutaatio syntyi intiaanien aasialaisilla esi-isillä, jotka saapuivat Amerikkoihin Beringinsalmen kautta.
A4V-mutantti kuuluu WT: n kaltaisiin mutantteihin. Potilailla, joilla on A4V-mutaatio, on vaihteleva alkamisikä, mutta tasaisesti hyvin nopea taudin kulku, keskimääräinen eloonjääminen alkamisen jälkeen 1, 4 vuotta (verrattuna 3-5 vuotta muiden dominoivien SOD1-mutaatioiden kanssa, ja joissakin tapauksissa, kuten H46R, huomattavasti pidempi). Tämä elossaoloaika on huomattavasti lyhyempi kuin ei-mutanttiin SOD1: een liittyvä ALS.
h46r mutaatioedit
H46R (histidiini kodonissa 47 muuttui arginiiniksi) on yleisin ALS: ää aiheuttava mutaatio japanilaisessa väestössä, noin 40% japanilaisista SOD1-ALS-potilaista kantaa tätä mutaatiota. H46R aiheuttaa kuparin sitoutumishäviön sod1: n aktiivisessa kohdassa, ja sellaisena H46R on entsymaattisesti inaktiivinen. Tämän mutaation taudinkulku on erittäin pitkä, ja tyypillinen aika taudin puhkeamisesta kuolemaan on yli 15 vuotta. Hiirimalleilla, joilla on tämä mutaatio, ei ole g93a-ja G37R als-hiirillä nähtyä klassista mitokondrioiden vakuolaatiopatologiaa, ja toisin kuin G93A-hiirillä, tärkeimmän mitokondrioiden antioksidanttisen entsyymin, SOD2: n, puutoksella ei ole vaikutusta taudin kulkuun.
G93A-mutaatioedit
G93A (glysiini 93 muuttunut alaniiniksi) on verrattain harvinainen mutaatio, mutta sitä on tutkittu hyvin intensiivisesti, sillä se oli ensimmäinen hiirillä mallinnettu mutaatio. G93A on pseudo-WT-mutaatio, joka jättää entsyymin toiminnan ennalleen. Koska G93a-hiiri on valmiina saatavilla Jacksonin laboratoriosta, tässä mallissa on tehty monia tutkimuksia mahdollisista lääkekohteista ja toksisuusmekanismeista. Ainakin yksi yksityinen tutkimuslaitos (ALS Therapy Development Institute) tekee laajamittaisia huumeseulontoja yksinomaan tällä hiirimallilla. Tällä hetkellä ei tiedetä, ovatko löydökset g93a: lle spesifisiä vai soveltuvatko ne kaikkiin SOD1-mutaatioita aiheuttaviin ALS: ään. On väitetty, että g93a-hiiren tietyt patologiset piirteet johtuvat yliekspressioartefakteista, erityisesti mitokondrioiden vakuolisaatioon liittyvistä (Jacksonin laboratoriossa yleisesti käytetyllä g93a-hiirellä on yli 20 kopiota ihmisen SOD1-geenistä). Ainakin yhdessä tutkimuksessa on havaittu, että tietyt patologian piirteet ovat idiosynkraattisia G93A: lle, eivätkä ne ole ekstrapoloitavissa kaikkiin ALS: ää aiheuttaviin mutaatioihin. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että g93a-ja H46R-mallien patogeneesi on selvästi erilainen; joillakin lääkkeillä ja geneettisillä interventioilla, jotka ovat erittäin hyödyllisiä/haitallisia yhdessä mallissa, on joko päinvastainen tai ei lainkaan vaikutusta toisessa mallissa.
Downin syndromeEdit
Downin syndrooma (DS) johtuu kromosomin 21 kolmoistumisesta. Oksidatiivisen stressin ajatellaan olevan tärkeä taustatekijä DS: ään liittyvissä patologioissa. Oksidatiivinen stressi näyttää johtuvan kromosomissa 21 sijaitsevan SOD1-geenin triploitumisesta ja lisääntyneestä ilmentymisestä. Sod1: n lisääntynyt ilmentyminen aiheuttaa todennäköisesti vetyperoksidin tuotannon lisääntymistä, mikä johtaa lisääntyneeseen soluvaurioon.
DS: ää sairastavien henkilöiden DNA: ssa syljestä mitatut 8-OHdG: n pitoisuudet todettiin huomattavasti korkeammiksi kuin verrokkiryhmillä. 8-OHdG-pitoisuudet olivat myös koholla DS-potilaiden leukosyyteissä verrokkeihin verrattuna. Nämä havainnot viittaavat siihen, että oksidatiivinen DNA-vaurio voi johtaa joihinkin DS: n kliinisiin piirteisiin.
