koska ck7-ja GATA3-negatiivisista rintakasvaimista ei ole systemaattisia kliinipatologisia tutkimuksia ja gata3-negatiivisista rintakasvaimista ja gata3-ilmentymän ennusteen hyödyllisyydestä rintasyövässä ei ole olemassa rajallisia tutkimuksia, nykyinen tutkimus antoi yksityiskohtaisia tietoja, jotka puuttuu kirjallisuudesta.
CK7-värjäystä ei käytetä rutiininomaisesti ensisijaisessa rintasyöpädiagnoosissa, paitsi harvoissa tapauksissa, joissa kliiniset ja patologiset todisteet edellyttävät toissijaisen syöpälähteen poissulkemista. Ck7-negatiiviset rintakasvaimet voivat olla diagnostisesti haastavia metastaattisissa kasvaimissa ja tuntematonta alkuperää olevissa syövissä. Kattava Luonnehdinta ck7 negatiivinen rintasyöpä voi olla tieteellisesti ja diagnostisesti hyödyllinen.
nykyisessä tutkimuksessa havaittiin, että jopa 13% luokan 3 rintasyövistä ja 30% metaplastisista syövistä oli CK7-negatiivisia. CK7: n ilmentyminen ei ollut merkitsevästi yhteydessä ikään, vaiheeseen, reseptorin tilaan eikä molekyylitason alatyyppiin. Tutkimuksessa mukana olleista 11 histologisesta tyypistä CK7-ilmentymän menetys näkyi vain duktaalisissa tai metaplastisissa kasvaimissa.
3. asteen rintasyöpien perusteella eloonjäämisanalyysi osoitti, että CK7: n ilmentymisellä ei ollut vaikutusta kokonaistuloksiin (Kuva. 2). Ottaen huomioon, että asteen 1 ja 2 kasvaimet todennäköisesti säilyttävät ck7-ilmentymän ja liittyvät parempiin ennusteisiin, odotettavissa olevan luokkajakauman rintakasvainten eloonjäämisanalyysi (noin 34% luokasta 3 55%: n sijaan tässä sarjassa, KS.jäljempänä) osoittaa todennäköisesti merkittävää yhteyttä ck7-ilmentymän häviämiseen huonolla potilastuloksella. Itse asiassa, jos Luokan 1 ja luokan 2 kasvaimet sisällytettiin nykyiseen sarjaan, nähtiin merkittävä yhteys huonomman kokonaiselossaolon ja ck7-ekspression menetyksen potilaiden välillä (P = 0, 0084) (Lisätiedosto 1: kuva S1A). Menetys ck7 kasvain voisi osoittaa aloittamista eri erilaistumisreitin, läsnäolo epiteelin mesenkymaalinen siirtyminen, dedifferentiaatio, tai parannettu kasvain ”stemness”. Jatkotutkimuksia varten pitäisi tehdä lisää tutkimuksia.
toisin kuin CK7-negatiiviset kasvaimet, gata3-negatiivinen rintasyöpä on saanut enemmän huomiota sekä diagnostisilta patologeilta että syöpäbiologeilta. Gata3-negatiivisten rintasyöpien osuus vaihtelee tutkimuksesta toiseen vaihdellen 0-46%: sta ER-positiivisissa kasvaimissa ja 17-97%: sta estrogeeninegatiivisissa syövissä . Nykyisessä tutkimuksessa negatiiviset luvut olivat 1,7% ER-positiivisilla ja 48,6% ER-negatiivisilla kasvaimilla. Julkaistuissa tutkimuksissa, joissa käytettiin samaa vasta-ainetta ja samaa positiivisuuden raja-arvoa kuin tässä tutkimuksessa, gata3-negatiivisten osuus vaihteli 17-56%: n välillä, mikä vastaa 17,1%: n löydöstämme. Raportoidut gata3-negatiiviset esiintymistiheydet metaplastisissa syövissä vaihtelivat 44-82%: sta, mikä vastasi 70%: a (7 / 10) tässä tutkimuksessa. Lisäksi havaitsimme, että mikään lobulaarinen kasvaimia ja ne, joilla on sekoitettu lobulaarinen ja duktaalinen ominaisuuksia oli gata3 negatiivinen, joka oli yhteensopiva useimpien julkaistujen tutkimusten .
GATA3 tarvitaan ER-riippuvaisiin soluprosesseihin ja GATA3 ja ER osallistuvat positiivisiin takaisinkytkentäsilmukoihin, jotka kumpikin stimuloivat toisen ilmentymistä . Gata3: n pakotettu ilmentyminen hiiren nisäkässyöpämallissa osoitti suojaavan vaikutuksen parantuneella ennusteella . Gata3: n mutaatiot rintasyövässä ovat suhteellisen yleisiä. Perustuen analyyseihin, jotka on tehty cbioportalin kautta suurimmassa julkisesti saatavilla olevassa rintasyöpäaineistossa, Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC) , 11,5% (250/2173) rintakasvaimista, joilla on gata3: n somaattiset mutaatiot. 250 mutaatiosta 193 (77,2%) oli typistäviä, 52 (20,8%) missense-mutaatioita ja 5 (2%) inframutaatioita. Gata3-mutaatioita havaittiin useammin sekasyövissä (P = 0, 0124), ja ne olivat todennäköisemmin estrogeenireseptoripositiivisia (P < 0, 0001), HER2-negatiivisia (P = 0, 0002) ja huonompia (p < 0.0001) ja alemmilla pT-asteilla (Luokka 1 ja 2) (P = 0, 0254) (lisätiedosto 1: taulukko S1). Gata3: n mutatoituneet kasvaimet liittyivät parempiin potilastuloksiin (P = 0, 0018) (Lisätiedosto1: Kuva S2). Mutantit GATA3-proteiinit häiritsevät pääasiassa DNA: n sitoutumista, mutta transaktivaatiodomeenit ovat suurelta osin ehjiä . Käyttämämme gata3–vasta-aine (klooni L50-823) nostettiin transaktivaation ja DNA: ta sitovien domeenien välistä peptidisegmenttiä vastaan ja oletettavasti vangitsee sekä villin tyypin että mutantin proteiiniversion. Nykyisessä tutkimuksessa GATA3 oli positiivinen puolessa ER-negatiivisista kasvaimista, jotka koostuivat 28%: sta kaikista luokan 3 kasvaimista (Taulukko 3). Lisätutkimuksissa olisi keskityttävä mekanismeihin, joilla GATA3 säilyttää ilmaisunsa aktivoimatta ER: tä.
julkaistut tiedot gata3: sta ennustemarkkerina ovat ristiriitaisia. Gata3-lausekkeen menetys on liittynyt epäedulliseen kliiniseen lopputulokseen ja huonompaan eloonjäämiseen . Yhteyttä tuloksiin ei kuitenkaan ole havaittu muissa tutkimuksissa . Eräässä tutkimuksessa GATA3-ilmaisun havaittiin olevan yhteydessä suotuisaan lopputulokseen kaikissa tutkimuksen rintakasvaimissa, kun taas yhteys hävisi, kun analysoitiin vain ER-positiivisia syöpiä . GATA3-lauseke liittyy läheisesti ER-ja PR-lausekkeeseen ja gata3-lausekkeen häviämisen oletetaan olevan samanlainen kuin er-lausekkeen häviäminen ennusteellisesti. Tutkimuksessamme ei kuitenkaan havaittu vastaavia löydöksiä 196. luokan 3 rintasyövissä. Monet tekijät voivat vaikuttaa asiaan. Ensinnäkään tapausmäärä ei ollut tarpeeksi suuri, jotta se olisi kantanut riittävästi tilastollista voimaa. Toiseksi ER ja GATA3 ovat läheistä sukua hormonaalisessa reitissä, mutta niillä voi silti olla erilliset toiminnot kasvaimen etenemiseen. Kolmanneksi nykykäytännön mukaan valtaosa ER-positiivisista kasvaimista on hoidettu hormonaalisesti. Hoito voi vaikuttaa ennusteeseen. Neljä, meidän survival tutkimus sisälsi vain luokan 3 kasvaimia ja lisäämällä enemmän luokan 1 ja luokan 2 kasvaimia on todennäköisesti sisältää enemmän GATA3 positiivisia kasvaimia paremman ennusteen ja siten merkittävä ennusteen ero. Itse asiassa, toistamalla analyysi lisäämällä luokan 1 ja luokan 2 kasvaimia nykyisen sarjan osoitti merkittävästi huonompi eloonjääminen gata3 negatiivinen syöpäpotilaiden (P = 0, 0063) (Lisätiedosto 1: kuva S1B).
tutkimustamme rajoittaa suuri osuus 3. asteen rintasyövistä (55%), kun taas arviolta vain kolmannes rintasyövistä on 3 .asteen rintasyövistä. Merkittävä määrä lisätyötä olisi mukana, jos kaikki samanaikaiset 1.ja 2. asteen kasvaimet sisällytettäisiin tutkimukseen. Tuloksiin, joihin suhteettomat 1.ja 2. asteen tapaukset vaikuttaisivat, kuuluvat eloonjäämisanalyysit ja assosiaatiotutkimukset, kun merkkiaineet eivät jakautuneet tasaisesti arvosanoihin, kuten ER, PR, Her2 ja pTNM. Siksi nämä analyysit tehtiin vain luokan 3 kasvaimissa lukuun ottamatta assosiaatiotutkimuksia, jotka koskivat suoraan luokkaa.
toinen mahdollinen rajoitus koskee kunkin erityistyypin syövän osuutta tässä tutkimuksessa. Meidän tutkimus sisälsi 10 metaplastic (0.28% kaikista kasvaimista), 6 cribriform (1.6%), 4 mikropapillary (1.1%), 5 mucinous (1.4%), 3 tubular (0.8%) ja 1 apokriininen syöpä (0, 3%). Cribriform-ja tubular–kasvaimet olivat hieman yliedustettuina ja mucinous–ja apocrine-kasvaimet olivat hieman aliedustettuina, verrattuna tunnettuihin prosenttiosuuksiin kunkin erityistyypin osalta: 0, 2-5% metaplastisilla, 0, 3-0, 8% cribriform-potilailla, 0, 9-2% mikropapillaarisilla potilailla, 2% mucinous-potilailla, 2% tubulus-ja 4% apocrine-syövillä . Erot eivät kuitenkaan merkittävästi vaikuta tutkimuksen keskeisiin johtopäätöksiin.
tutkimuksen pääasiallisena tarkoituksena on ymmärtää ck7-negatiivisen ja GATA3-negatiivisen rintasyövän patobiologiaa. Jos haluamme soveltaa tämän tutkimuksen tuloksia helpottamaan metastaattisen rintasyövän diagnoosia, meidän on tiedettävä ck7: n ja GATA3: n ilmentymä primaarisen ja etäpesäkkeisen pareittain. Se vaatii varmasti erillisen tutkimuksen. Pieni osa ck7-ja / tai gata3-negatiivisista tapauksista sarjassamme kehittyi myöhemmin kasvaimen etäpesäkkeitä; kuitenkin CK7-ja GATA3-immunostaatteja ei käytetty näiden etäpesäkkeiden diagnoosien muodostamiseen. Osa etäpesäkkeistä tapahtui ennen kuin gata3 immunostain tuli saataville. Kliiniset tiedot, mikroskooppinen morfologia ja muut maitorauhasen markkerit riittivät kuitenkin usein diagnoosien tekemiseen. Pilottitutkimuksessa keräsimme 12 paria primaarikasvain – ja maksapesäkkeitä ja 12 paria primaarikasvain-ja luustopesäkkeitä. Gata3-ilmentymä ei muuttunut alkumetastaaseissa eikä maksametastaaseissa: kaikki 10 gata3-positiivista alkumetastaasia säilyttivät gata3-ilmentymän parillisissa maksametastaaseissaan ja gata3-ilmentymä 2 negatiivisessa alkumetastaasissa pysyi negatiivisena parillisissa maksametastaaseissa. Osa GATA3: n ilmentymästä hävisi luun etäpesäkkeissä: GATA3-ilmentymä säilyi 8 positiivisella primaarilla vain 4 parillisessa luustometastaasissa ja gata3-ilmentymä 4 negatiivisella primaarilla pysyi negatiivisena parillisissa luustometastaaseissa. Tarkka syy siihen, miksi gata3: n ilmentymä hävisi joissakin luuston etäpesäkkeissä, on epäselvä. Se voi olla todellinen ilmaisun menetys (kuten post-kemoterapia), mutta se on todennäköisesti liittyvät kudoksen käsittelyä, kuten kalkkeutumista tai näytteenotto virhe johtuen pienestä koosta luubiopsia. Samantyyppinen näytteenottovirhe voi tapahtua core biopsia tai hieno neula aspiraatio (Fna). Lisätutkimuksia tarvitaan gata3: n ja CK7: n roolin selvittämiseksi erityisten syöpätyyppien, kuten metaplastisten, mucinous-ja apocrine-kasvainten etäpesäkkeiden diagnosoinnissa.
nykyisessä sarjassa tunnistimme 8 ck7-ja gata3-kaksoisnegatiivista rintasyöpätapausta. Kaikkia kahdeksaa tapausta on pidetty ensisijaisena rintasyöpänä ja patologiset diagnoosit tehtiin ilman CK7-ja/tai GATA3-tahroja. Se olisi voinut olla haastavaa, jos ck7-ja GATA3-immunostaatit olisi tehty diagnoosin aikaan. Nykyisen tutkimuksen aikana meillä oli retrospektiivinen kaavion tarkastelu näihin tapauksiin, mukaan lukien seurantahistoria ja ei-rintojen primaarikasvainta tunnistettu. Käytännössämme gata3 immunostain suoritetaan rutiininomaisesti kolmoisnegatiivisille syöville, joilla ei ole in situ-komponenttia. Lopulta vain historia ja seuranta voivat lopullisesti vahvistaa rintojen alkuperän joissakin tapauksissa.
