Ligandibindingedit
Pääartikkelit: Transforming growth factor beta family ja TGF-beeta-reseptoriperhe
TGF beta-superperhe ligandeja ovat: luun morfogeneettiset proteiinit (BMPs), kasvu-ja erilaistumistekijät (Gdfs), Anti-mülleriaaninen hormoni (AMH), aktiviini, solmukohdat ja TGFß: t. signalointi alkaa TGF beta superfamily ligandin sitoutumisesta TGF beta tyypin II reseptoriin. Tyypin II reseptori on seriini / treoniinireseptorikinaasi, joka katalysoi tyypin I reseptorin fosforylaatiota. Jokainen ligandiluokka sitoutuu tiettyyn tyypin II reseptoriin. Nisäkkäillä tunnetaan seitsemän tyypin I reseptoria ja viisi tyypin II reseptoria.
aktiviineja on kolme: Activin a, Activin B ja Activin AB. Aktiviinit osallistuvat embryogeneesiin ja osteogeneesiin. Ne säätelevät myös monia hormoneja, kuten aivolisäkkeen, sukurauhasten ja hypotalamuksen hormoneja sekä insuliinia. Ne ovat myös hermosolujen selviytymistekijöitä.
BMPS sitoutuu luun morfogeneettiseen proteiinireseptoriin tyyppi 2 (BMPR2). Ne osallistuvat moniin solutoimintoihin, kuten osteogeneesiin, solujen erilaistumiseen, anterior/posterior-akselin spesifikaatioon, kasvuun ja homeostaasiin.
TGF-beetaperheeseen kuuluvat: TGFß1, TGFß2, TGFß3. BMPS: n tavoin TGF-betat osallistuvat embryogeneesiin ja solujen erilaistumiseen, mutta ne osallistuvat myös apoptoosiin sekä muihin toimintoihin. Ne sitoutuvat TGF-beetareseptoriin tyyppi-2 (TGFBR2).
solmukohta sitoutuu aktiviini a-reseptoriin, tyyppi IIB ACVR2B. Sen jälkeen se voi joko muodostaa reseptorikompleksin tyypin IB (ACVR1B) activin a-reseptorin kanssa tai tyypin IC (ACVR1C) activin a-reseptorin kanssa.
kun reseptorin ja ligandin sitoutuminen tapahtuu paikallisen vaikutuksen kautta, tämä luokitellaan parakriinisignaaliksi.
Reseptorirekrytointi ja fosforilitaatioedit
pääartikkeli: TGF-beeta-reseptoriperhe § tyyppi I
TGF-beeta-ligandi sitoutuu tyypin II reseptoridimeeriin, joka rekrytoi tyypin I reseptoridimeerin, joka muodostaa heterotetrameerisen kompleksin ligandin kanssa. Nämä reseptorit ovat seriini/treoniinikinaasireseptoreita. Niillä on kysteiinirikas solunulkoinen domeeni, transmembraanidomeeni ja sytoplasmarikas seriini/treoniinirikas domeeni. Tyypin I reseptorin GS-domeeni koostuu noin kolmenkymmenen seriini-glysiinikertymän sarjasta. TGF: n beetaperheen ligandin sitoutuminen aiheuttaa reseptorien kiertymisen niin, että niiden sytoplasmakinaasidomeenit ovat järjestyneet katalyyttisesti suotuisaan suuntaan. Tyypin II reseptori fosforyloi tyypin I reseptorin seriinijäämiä, jolloin proteiini aktivoituu.
SMAD fosforylationedit
reseptorisäädeltyjä Smadeja on viisi: Smad1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 ja SMAD9 (joskus smad8). Näihin R-Smadeihin liittyy kaksi solunsisäistä reittiä. TGF beta: n, Aktiviinien, solmukohtien ja joidenkin GDF: ien välittäjinä toimivat SMAD2 ja SMAD3, kun taas BMPS: n, AMH: n ja muutaman GDF: n välittäjinä toimivat SMAD1, SMAD5 ja SMAD9. R-SMAD: n sitoutuminen tyypin I reseptoriin välittyy proteiinia sisältävän sinkkikaksosormi-FYVE-domeenin välityksellä. Kaksi tällaista proteiinia, jotka välittävät TGF-beetareitin, ovat SARA (reseptorin aktivoinnin Smad-ankkuri) ja HGS (hepatosyyttien kasvutekijän säätelemä tyrosiinikinaasisubstraatti).
SARA esiintyy varhaisessa endosomissa, joka klatriinivälitteisellä endosytoosilla sisäistää reseptorikompleksin. SARA värvää R-SMADIN. SARA sallii R-SMAD: n sitoutumisen tyypin I reseptorin L45-alueeseen. SARA orientoi R-SMAD: n siten, että sen C-terminaalissa oleva seriinijäämä kohtaa tyypin I reseptorin katalyyttisen alueen. Tyypin I reseptori fosforyloi R-SMAD: n seriinijäämän. Fosforylaatio aiheuttaa konformaatiomuutoksen R-SMAD: n MH2-domeenissa ja sen myöhemmän dissosiaation reseptorikompleksista ja Sarasta.
CoSMAD bindingEdit
fosforyloidulla RSMADILLA on suuri affiniteetti kosmadiin (esimerkiksi SMAD4) ja se muodostaa kompleksin sellaisen kanssa. Fosfaattiryhmä ei toimi cosmadin telakointipaikkana, vaan fosforylaatio avaa vuorovaikutuksen mahdollistavan aminohappojoukon.
Transkriptiomedit
fosforyloitu RSMAD/coSMAD-kompleksi menee tumaan, jossa se sitoo transkription promoottoreita / kofaktoreita ja aiheuttaa DNA: n transkription.
luun morfogeneettiset proteiinit aiheuttavat osteogeneesiin, neurogeneesiin ja ventraaliseen mesodermin spesifikaatioon osallistuvien mRNAs: ien transkription.
TGF-betat aiheuttavat apoptoosiin, solunulkoiseen matriisien neogeneesiin ja immunosuppressioon osallistuvien mRNAs: ien transkription. Se on mukana myös G1-pidätyksessä solusyklissä.
aktiviini aiheuttaa sukurauhasten kasvuun, alkion erilaistumiseen ja istukan muodostumiseen liittyvien mRNAs-arvojen transkription.
solmukohta aiheuttaa vasemman ja oikean akselin spesifikaatioon, mesodermin ja endodermin induktioon liittyvien mRNAs: ien transkription.
