Kuva
Kuva: DRS Miriam Stoeber ja Damien Jullié
uusi löytö osoittaa, että kivun hoitoon käytettävät opioidit, kuten morfiini ja oksikodoni, saavat aikaan vaikutuksensa sitoutumalla hermosolujen sisällä oleviin reseptoreihin, vastoin tavanomaista käsitystä, jonka mukaan ne toimivat vain samoissa pintareseptoreissa kuin endogeeniset opioidit, joita syntyy luonnostaan aivoissa. Kuitenkin, kun tutkijat rahoittama National Institute on Drug Abuse (Nida) käyttämällä uutta molecular probe testata että yleinen oletus, he havaitsivat, että lääketieteellisesti käytetyt opioidit sitoutuvat myös reseptoreihin, jotka eivät ole kohde luonnossa esiintyviä opioideja. NIDA on osa National Institutes of Healthia.
tämä ero lääketieteellisesti käytettyjen ja luonnollisesti valmistettujen opioidien yhteisvaikutuksen välillä hermosolujen kanssa voi auttaa ohjaamaan sellaisten kipulääkkeiden suunnittelua, jotka eivät aiheuta riippuvuutta tai muita morfiinin ja muiden opioidien aiheuttamia haittavaikutuksia.
”tämä uraauurtava tutkimus on paljastanut tärkeitä eroja opioidien välillä, joita aivomme tuottavat luonnollisesti ja terapeuttisten opioidien välillä, joita voidaan käyttää väärin”, sanoi NIDA: n johtaja Nora D. Volkow, M. D. ”Tämä tieto voidaan louhia ymmärtämään paremmin lääketieteellisesti määrättyjen opioidien mahdollisia haitallisia vaikutuksia ja miten manipuloida endogeenista järjestelmää optimaalisen terapeuttisen tuloksen saavuttamiseksi ilman toleranssin, riippuvuuden tai riippuvuuden epäterveellisiä sivuvaikutuksia.”
sekä luonnossa esiintyvät opioidit että lääketieteellisesti käytetyt opioidit sitoutuvat mu-opioidireseptoriin, joka kuuluu laajaan proteiiniperheeseen nimeltä gproteiinikytketyt reseptorit (gpcrs). Viimeaikaiset edistysaskeleet gpcrs: n kolmiulotteisen rakenteen ymmärtämisessä ovat antaneet tutkijoille mahdollisuuden luoda uudenlainen vasta-ainebiosensori, jota kutsutaan nanobodyksi, joka tuottaa fluoresoivan signaalin GPCR: n aktivoituessa. Näin tutkijat voivat seurata kemikaaleja niiden liikkuessa solujen läpi ja reagoidessa ärsykkeisiin.
tämän nanobodyn avulla tutkijat osoittivat ensin, että kun luonnossa esiintyvä opioidi sitoutuu hermosolun pinnalla olevaan mu-reseptoriin ja aktivoi sen, reseptorimolekyylit pääsevät soluun niin sanotun endosomin sisälle. Siellä mu-reseptori pysyy aktivoituneena useiden minuuttien ajan, mikä itsessään oli uusi löytö, sillä opioidireseptorin uskottiin aktivoituvan vain hermosolujen pinnalla. Proteiinit, jotka ovat vuorovaikutuksessa solun pinnan reseptoreiden kanssa, ohjaavat kaikenlaisia biologisia prosesseja ja tarjoavat tavoitteita terapeuttisille toimenpiteille.
opioidilääkkeillä tutkijat tekivät kuitenkin kaksi lisähavaintoa. Ensinnäkin eri kliinisesti merkittävien opioidien välillä on suuria eroja siinä, kuinka voimakkaasti ne indusoivat reseptoriaktivaatiota endosomeissa. Toiseksi opioidilääkkeet indusoivat ainutlaatuisen nopean nanobody-signaloinnin kymmenissä sekunneissa hermosolun sisäisessä solurakenteessa, joka tunnetaan Golgi-laitteena hermosolun päärungossa. Lisätutkimukset osoittivat, että myös terapeuttiset opioidit aktivoivat mu-opioidireseptoreita ainutlaatuisesti neuronien pitkissä, haarautuneissa rakenteissa, joita kutsutaan Golgin etuvartioiksi.
näiden havaintojen perusteella tutkijat arvelevat, että nykyiset lääketieteellisesti käytetyt opioidit vääristävät mu-opioidireseptorien aktivaation ja signaloinnin normaaliaikaista ja spatiaalista sekvenssiä. Tämä vääristymä voi tarjota mekanistisen yhteyden, joka selittää opioidilääkkeiden ei-toivottuja sivuvaikutuksia, mikä viittaa uusiin mahdollisuuksiin suunnitella aineita, jotka eivät aiheuta riippuvuutta tai muita näihin lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia.
”tämä uusi biosensori avaa silmämme aiemmin tuntemattomalle monimuotoisuudelle ja spesifisyydelle opioidien solutoiminnassa”, sanoi tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja, tohtori Miriam Stoeber. Toht. Tutkimuksen vanhempi kirjoittaja Mark von Zastrow lisäsi: ”olimme yllättyneitä nähdessämme, että morfiinin kaltaiset lääkkeet aktivoivat opioidireseptoreita paikassa, jossa luonnossa esiintyvät opioidit eivät.”
artikkeli
