FloridaEdit
U. S. Route 221 saa alkunsa aivan Perryn kaupungin eteläpuolella sen eteläisellä päätepisteellä, joka risteää cosigned U. S. Route 19 U. S. Route 98: n ja U. S. Route 27: n kanssa ja vie piilotetun SR 55: n mukanaan pois USA: sta 19. Se jatkuu Perryn kaupungin läpi ja risteää Interstate 10: n ja U. S. Route 90: n kanssa Madisonin piirikunnan maaseudulla ennen risteystä Georgiaan.
GeorgiaEdit
U. S. Route 221 kulkee Quitmanin, Valdostan, Lakelandin, Pearsonin ja Douglasin kaupunkien läpi Etelä-Georgiassa.
quitmanissa se yhtyy U. S. Route 84: ään (cosigned Georgia State Route 38) Valdostaan. Valdostasta Douglasiin se yhtyy Georgia State Route 31: een. Se yhtyy myös Georgia State Route 135: een ja State Route 56: een. Pearsonista Douglasiin se yhtyy US Route 441: een nelikaistaisena moottoritienä, joka valmistui vuonna 2000.
Douglasissa, Yhdysvalloissa. Seututie 221 kulkee Bowens Mill Rd: N itäosana. ja laajennetaan tulevaisuudessa. Se kulkee Hazelhurstin, Mount Vernonin ja Sopertonin kautta ennen kuin ylittää Interstate 16: n, minkä jälkeen se myöhemmin yhtyy U. S. Route 1: n ja Georgia State Route 4: n kanssa läpäistyään Louisvillen. Käytyään läpi Wrens se erkanee pohjoiseen cosigned Georgia State Route 47 ja kulkee Harlem ennen ylittää Interstate 20 / Georgia State Route 402 noin 20 mailia länteen Augusta, GA. Hieman ennen risteystä Etelä-Carolinaan, Georgia State Route 150 yhtyy Pollardsin kulmassa risteykseen, kun Georgia 47 kääntyy poispäin. Kulku Etelä-Carolinaan tapahtuu J. Strom Thurmondin padon päällä, joka muodostaa J. Strom Thurmonjärven Etelärannan.
South CarolinaEdit
U. S. Route 221 saapuu Etelä-Carolinaan McCormickin piirikunnan maaseudulla Strom Thurmond-järven kaakkoisreunalla. Se jatkuu pohjoiseen ja luoteeseen McCormickin kaupunkiin. Mccormickista se jatkuu pohjoiseen Greenwoodin kaupunkiin.
Greenwoodista U. S. Route 221 jatkuu koilliseen Waterloon kaupunkiin Etelä-Carolinaan. U. S. Truck Route 221 ohittaa Laurensin kaupungin sen itäpuolella. Se jatkuu pohjoiseen ja risteää Interstate 385 maaseudulla Laurens County ja etenee risteää Interstate 26 maaseudulla Spartanburg County.
U. S. Route 221 jatkuu Spartanburgin kaupungin keskustan läpi ennen risteämistä Interstate 85: n kanssa aivan kaupungin pohjoispuolella. Se jatkuu Chesneen kaupunkiin ennen osavaltiosta poistumistaan Cherokeen piirikunnan maaseutualueella. Yhdysvaltain Varatien 221 eteläinen päätepiste risteää pääväylän Chesneen kaupungissa ja poistuu osavaltiosta muutama kilometri pääväylästä itään.
North CarolinaEdit
U. S. Route 221 kulkee Rutherfordtonin, Marionin, Blowing Rockin, Boonen ja Jeffersonin kaupunkien läpi. Valtatie on pääosin 2-kaistainen, kun taas 4-kaistainen Marionissa, Blowing Rockissa ja Boonessa. Kahta moottoritien osuutta voidaan pitää haastavina ja kiemurtelevina: 13 Mailin osuutta Linvillen ja Blowing rockin välillä sekä 21 Mailin osuutta Jeffersonin ja Twin Oaksin välillä.
U. S. Route 221: llä on yksi vaihtoehtoinen reitti (jatkuu Etelä-Carolinasta) ja kaksi kauppareittiä (Marionissa ja Jeffersonissa). Se risteää kahden suuren valtatien kanssa: U. S. Route 74 lähellä Rutherfordtonia ja I-40 lähellä Marionia, ja risteää myös Blue Ridge Parkwayn kanssa neljä kertaa.
VirginiaEdit
Virginiassa US 221 kulkee 149,61 mailia (240,77 km) North Carolina state Linelta lähellä Independenceä pohjoiseen päätepisteeseensä US 29 Business, US 460 Business ja US 501 Business Lynchburg. US 221 yhdistää Independencen, Galaxin ja Hillsvillen Lounais-Virginiassa samaan aikaan US 58: n kanssa. Yhdysvallat. Highway yhdistää nämä yhteisöt Roanokeen Floydin piirikunnan kautta, jonka sisällä US 221 on tärkein länsi-itä-suuntainen valtatie. Yhdysvaltain valtatie kulkee myös samanaikaisesti US 460: n kanssa Roanokesta Bedfordiin ja rinnastaa Yhdysvaltain maantien Bedfordista Lynchburgiin.