Gerir a gestação de Pemphigóides

a maioria dos doentes (61%) esteve livre de sintomas em 1-2 meses de tratamento.Num estudo realizado no Reino Unido em 15 doentes, oito mulheres foram tratadas com corticosteróides sistémicos com doses iniciais de prednisolona entre 30-40 mg/dia.
o restante das mulheres foi tratado com corticosteróides tópicos potentes. Dois doentes necessitaram de terapêutica imunossupressora adicional para a doença recalcitrante.6

Terapia de Primeira Linha

Corticosteróides Tópicos

Em casos de leve e localizada, pré-bolhas PG, de moderada-a-potentes corticosteróides tópicos, com ou sem complementares anti-histamínicos orais, são adequados e terapia de primeira linha para o tronco e extremidades. Se a face e as áreas intertriginosas estão envolvidas, são recomendados esteróides tópicos ligeiros.4-7 Uma revisão sistemática sobre a segurança de corticosteróides tópicos em mulheres grávidas não encontraram associações significativas com anomalia congênita, tais como fissuras orofaciais ou malformação, parto prematuro ou natimorto, mas concluiu que não parece ser uma associação de muito potentes corticosteróides tópicos com baixo peso ao nascimento.

corticosteróides sistémicos

corticosteróides orais continuam a ser o principal suporte do tratamento em casos graves de PG. A terapêutica com glucocorticóides orais é iniciada com uma dose de 0.5 mg / kg / dia (ou menos) até ao controlo da actividade da doença, com redução subsequente até à resolução. A dose de manutenção depende da gravidade da doença e devem ser utilizadas doses mínimas eficazes para reduzir o risco de efeitos secundários tanto para a mãe como para o feto. No caso de um agravamento pós-parto, a dose deve ser aumentada de forma correspondente. A mãe pode sentir efeitos secundários que ocorrem por causa do uso a longo prazo de corticosteróides, como a síndrome de Cushing, osteoporose, má cicatrização de feridas, estrias de formação, aumento da tendência para adquirir puerperal e infecções pós-operatórias, e exacerbação da gravidez específicas de morbidades como hipertensão, diabetes gestacional, pré-eclampsia e eclampsia.13,14 um caso relatado por um doente com PG relatou que a diabetes gestacional pode ocorrer após uma semana de prednisolona em dose elevada.15

para além dos efeitos na mãe, o uso de corticosteróides sistémicos pode também causar riscos potenciais para o feto. Estudos sobre patologias auto-imunes com formação de vesículas e o uso de corticosteróides sistémicos demonstraram que a exposição pré-natal à prednisona pode resultar num atraso no crescimento intra-uterino, ruptura prematura das membranas ou parto prematuro.Foi notificado um aumento do risco de fissuras orofaciais em estudos mais pequenos, mas foi incongruente com os resultados em estudos maiores.16. 17 um estudo com 39 mulheres com PG em comparação com 22 controlos normais mostrou que o tratamento sistémico com corticosteróides não afecta substancialmente os resultados da gravidez, justificando a sua utilização em mulheres grávidas com PG.18

a transmissão da prednisona no leite materno é inferior a 0, 1% da dose ingerida pela mãe, que é geralmente inferior a 10, 0% da produção endógena de cortisol dos lactentes.Estas pequenas a moderadas quantidades de corticosteróides não parecem ter efeitos adversos no lactente em desenvolvimento.; no entanto, recomenda-se o aleitamento 3-4 horas após a administração, uma vez que ocorre um pico de concentração 2 horas após a administração.20, 21

terapêutica de segunda linha

imunoglobulina intravenosa

IVIG é frequentemente adicionado a um regime existente de corticosteróides e outros imunossupressores. É utilizado em casos graves, refractários e especialmente se coexistirem factores de risco como a diabetes mal controlada e a imunossupressão. As doses recomendadas variam de 0, 4 a 0, 5 g/kg/dia durante 2-5 dias em ciclos mensais. Num estudo com 61 doentes com pemphigus vulgaris que não responderam à prednisolona, IVIG foi um tratamento eficaz e seguro.Várias notificações de casos relataram sucesso no tratamento com IVIG em doentes com PG durante a gravidez e o período pós-parto; portanto, IVIG é considerada uma opção de tratamento segura durante a gravidez.10, 12, 23-25 um caso relatado por uma mulher com PG e diabetes gestacional relatou que o paciente foi tratado com sucesso com IVIG, e os sintomas melhoraram dentro de 4 semanas de tratamento.10 IVIG também tem sido usado com sucesso como um agente poupador de esteróides em antepartum PG.Os efeitos secundários mais frequentes são dores de cabeça, fadiga, rubor e hipotensão.A plasmaferese durante a gravidez é frequentemente utilizada em combinação com IVIG ou imunossupressores, tais como glucocorticóides. As notificações de casos de duas mulheres grávidas com PG grave que não responderam ao tratamento convencional relataram que o tratamento com plasmaferese foi bem sucedido e seguro durante a gravidez. Em ambos os casos, foi utilizada uma aférese imunitária específica em conjunto com corticosteróides sistémicos. A aférese imunológica induziu uma melhoria rápida e uma depuração quase completa dos sintomas clínicos sem efeitos secundários notáveis em ambos os casos.28, 29 noutro relatório de caso de uma mulher de 40 anos, para a qual o tratamento com anti-histamínicos e piridoxina foi ineficaz, a plasmaferese foi realizada com resolução rápida de lesões cutâneas e prurido. Os corticosteróides sistémicos não foram utilizados devido à hipertensão. Não foram notificados efeitos secundários.Foi também relatado um caso com insucesso do tratamento.: uma mulher de 38 anos com PG persistente durante 26 meses recebeu plasmaferese em cinco ensaios em conjunto com doses elevadas de prednisolona oral, azatioprina e dapsona sem resposta suficiente.Não foram notificados efeitos secundários adversos, mas os efeitos deletérios da plasmaferese na microcirculação placentária e na hemodinâmica que podem posteriormente afectar o crescimento fetal devem ser tidos em consideração quando utilizados durante a gravidez.32

Imunoadsorção

a imunoadsorção sistémica é uma técnica de purificação do sangue que permite a remoção selectiva de Ig do plasma separado através de adsorventes de elevada afinidade. Existem relatórios limitados sobre doentes com PG e imunoadsorção. Uma mulher grávida de 40 anos com PG com resposta inadequada aos glucocorticóides sistémicos recebeu imunoadsorção complementar e 8 semanas após o início todas as lesões tinham cicatrizado; não foram notificados efeitos secundários.33

terapêutica de Terceira Linha

Rituximab

Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o receptor CD20 localizado em linfócitos pré-B, não previamente expostos, e memória B. Existem dados limitados sobre a utilização de rituximab e doentes com PG. Em um relatório de caso, uma mulher de 31 anos diagnosticada com PG experimentou um agravamento grave pós-parto. O tratamento com prednisona e azatioprina não foi bem sucedido, e apesar da dapsona e IVIG adicionais, a resposta foi apenas parcial e com melhoria temporária. Recebeu rituximab a 375 mg / m2 e a remissão foi completa após 6 meses de tratamento. Não foram observados efeitos secundários.Num outro relatório de caso, uma mulher de 36 anos diagnosticada com PG na sua terceira gravidez recebeu tratamento preventivo com rituximab na sua quinta gravidez. O tratamento foi bem sucedido e não houve recorrência dos sintomas. Recomenda-se evitar o rituximab durante a gravidez devido a dados insuficientes, mas este relatório de casos não mostrou sinais de efeitos secundários na mãe ou no feto.35

ciclosporina

ciclosporina é um imunossupressor potente que actua através da inibição da calcineurina. Atravessa a placenta em grandes quantidades, mas é rapidamente eliminado do recém-nascido e não se demonstrou ser teratogénico, mutagénico ou mielotóxico em modelos animais, excepto quando utilizado em doses muito elevadas.A terapêutica com ciclosporina durante a gravidez é considerada não tóxica e pode ser uma alternativa segura para doentes com doença autoimune refractária ao tratamento convencional; no entanto, a utilização deve ser cuidadosamente monitorizada porque os dados sobre mulheres grávidas são escassos.Os dados disponíveis sobre a segurança em mulheres grávidas são maioritariamente de receptores de transplante e nestes estudos a ciclosporina não parece aumentar a taxa de frequência de malformação ou baixo peso à nascença.38. 39 uma revisão dos dados disponíveis relata que pode estar associada a taxas aumentadas de prematuridade.A eficácia no tratamento do PG foi demonstrada e notificada em todos os casos publicados. A ciclosporina foi utilizada em associação com outros imunossupressores. Num caso notificado de um jovem de 17 anos com PG persistente grave, a ciclosporina foi utilizada em associação com o tratamento com prednisolona e IVIG. Ela foi diagnosticada com PG na semana 20 e experimentou morte fetal no útero às 30 semanas de gestação. Os sintomas foram pós-parto persistente e o tratamento com ciclosporina foi iniciado 7 meses após o parto. Apesar do tratamento, a formação de vesículas continuou até 1, 5 anos e foi pensado ter uma sobreposição com o pemphigóide bulbous devido a formação cíclica e persistente de vesículas sem tratamento hormonal.Num relatório de caso de uma mulher de 26 anos com PG pós-parto grave, sem sucesso tratada com corticosteróides sistémicos e azatioprina, o doente teve remissão no prazo de 1 semana quando a terapêutica foi alterada para uma combinação de IVIG e ciclosporina.Outro caso relatado sobre uma mulher de 26 anos diagnosticada com PG na semana 26 atingiu o controlo da doença após tratamento com prednisolona em associação com ciclosporina oral na semana 30. A restrição do crescimento Fetal foi detectada antes do nascimento, mas não foram detectadas outras anomalias no recém-nascido.Três doentes com PG foram tratados com ciclosporina em associação com prednisolona: iniciado antenatalmente em dois dos doentes, ambos diagnosticados com PG na semana 27, e pós-parto em um doente diagnosticado na semana 31. A ciclosporina foi bem tolerada e a remissão foi alcançada em 2-5 semanas. Os doentes que foram tratados tiveram partos pré-clínicos espontâneos às 35-36 semanas, e dois recém-nascidos foram submetidos a restrições de crescimento, um que recebeu antenas de ciclosporina.Outros efeitos secundários a considerar são pré-eclampsia, hipertensão gestacional e diabetes gestacional.Pode também estar associado a insuficiência renal, supressão da medula óssea, aumento do crescimento capilar, dor de cabeça e cancro.

ciclofosfamida

ciclofosfamida é um imunossupressor de uso amplo. Existe um caso relatado sobre a ciclofosfamida utilizada para além da prednisona oral num doente com PG persistente no período pós-parto. O doente também tinha síndrome de anticorpos antifosfolípidos. Ela foi diagnosticada durante a gravidez e começou com prednisona oral com resultados insuficientes. A formação de vesículas continuou após o parto e azatioprina foi adicionada ao regime de tratamento 8 meses após o parto. A azatioprina foi descontinuada após 4 semanas como resultado de enzimas hepáticas elevadas; em vez disso, foi iniciada com ciclofosfamida. Ela teve remissão completa sem efeitos secundários notificados 18 meses após o parto.Existem várias notificações de efeitos secundários adversos da ciclofosfamida quando utilizada durante a gravidez, concluindo que esta deve ser interrompida antes da concepção e evitada durante a gravidez. Os efeitos adversos incluem atraso no crescimento, atraso no desenvolvimento, defeitos craniofaciais e anomalias nos membros, entre outros.43

dapsona

dapsona pode ser utilizada para o seu efeito anti-inflamatório. É utilizado como adjuvante aos corticosteróides em doentes com PG grave e persistente com vários resultados.A dapsona não deve ser utilizada durante a gravidez devido a dados insuficientes sobre os efeitos secundários em mulheres grávidas. Os efeitos secundários graves da dapsona oral incluem hemólise e inflamação hepática. Uma revisão sobre mulheres grávidas com malária tratadas com dapsone não relatou resultados adversos maternos ou fetais. Foram notificadas duas anomalias congénitas, mas não foi possível estabelecer qualquer relação causal.Em doentes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase, a dapsona deve ser evitada devido ao risco de desenvolver anemia hemolítica. Antes de iniciar o tratamento, deve ser ordenada uma análise de amostras de sangue para detectar a deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase.A icterícia Neonatal também foi relatada com a utilização de dapsona durante a gravidez e sugere-se que seja monitorizada juntamente com os controlos da hemólise neonatal.46

metotrexato

o metotrexato é eficaz no controlo da actividade da doença nas disordes touro auto-imunes.O metotrexato está contra-indicado durante a gravidez devido a um risco teratogénico elevado, embriotoxicidade e aborto espontâneo, e deve ser evitado durante a gravidez.Recomenda-se a interrupção do tratamento com metotrexato pelo menos 3 meses antes da gravidez, tanto em homens como em mulheres.A amamentação também está contra-indicada porque se transfere para o leite materno.Foi relatado que o metotrexato não foi útil num doente com PG grave, em que os sintomas persistiram durante 11 anos após o parto.49

Azatioprina

azatioprina é um análogo sintético à base de purinas.Tem sido utilizado como adjuvante aos corticosteróides sistémicos em casos com PG grave e persistente no período pós-parto, com vários resultados.24, 26, 31, 34, 50 num relatório de caso de uma mulher de 35 anos com PG em ambas as suas gravidezes que não responderam à prednisolona sistémica em doses elevadas, a doente foi tratada com sucesso com IVIG seguido de tratamento com azatioprina para controlar adequadamente os seus sintomas pós-parto. Seis meses após o parto, ela teve uma erupção apesar dos corticosteróides orais, e ela foi iniciada com azatioprina numa dose de 1 mg/kg/dia. A actividade da doença manteve-se estável e o tratamento continuou durante mais 8 meses. Não foi possível saber se foi resultado de uma resolução espontânea da doença ou dos tratamentos administrados. Não foram notificados efeitos secundários.Em dois outros casos, o tratamento foi ineficaz ou apenas com resposta parcial.24, 34

azatioprina pode causar supressão da medula óssea, insuficiência hepática e reacções de hipersensibilidade. As mulheres grávidas devem ser cuidadosamente monitorizadas caso sejam tratadas com azatioprina devido a um pequeno risco de malformações congénitas. Os principais riscos são os lactentes prematuros e com baixo peso à nascença, mas também foram notificadas anomalias esporádicas e toxicidades hematológicas.Um estudo de 476 mulheres a tomar azatioprina durante o início da gravidez para uma variedade de indicações suporta o risco aumentado de lactentes pré-termo e de baixo peso à nascença sem um aumento estatisticamente significativo nas taxas ou padrões de malformações congénitas.Não foram notificados acontecimentos adversos em crianças amamentadas que estão expostas à azatioprina materna.20

Goserelin

Goserelin é um análogo hormonal Libertador de hormonas luteinizantes. Num relatório de caso de uma mulher de 46 anos diagnosticada com PG grave, que tinha sintomas contínuos apesar de 10 anos de tratamento com doses elevadas de corticosteróides, foi experimentada uma remissão completa no prazo de 6 meses após o início do tratamento com goserelin.O tratamento com goserelin é considerado inseguro durante a gravidez, uma vez que existem estudos em humanos e animais que referem riscos fetais.Ritodrine é um fármaco simpaticomimético que actua como agonista β. Num caso relatado a uma mulher diagnosticada com PG grave resistente ao corticosteróide Sistémico, a doente apresentou remissão completa e rápida de todos os sintomas quando o tratamento com ritodrina IV foi iniciado durante a gravidez. Ritodrina Oral em seguida, permitiu a retirada de corticosteróides com a gravidez, em seguida, prosseguir normalmente até o parto.54

doxiciclina / minociclina e nicotinamida

doxiciclina e nicotinamida são frequentemente associadas devido a um efeito anti-inflamatório sinérgico e antiapoptótico e sugere-se que sejam úteis como terapêutica anti-esteróide para doentes com pemphigus.É mais seguro e com menos efeitos secundários em comparação com corticosteróides e pode ser útil em doentes com PG cujas condições médicas concomitantes impedem o uso de esteróides sistémicos.56

a case report on two patients with persistent PG reported successful treatment with doxiciclina and nicotinamide. A primeira paciente foi uma mulher de 38 anos que experimentou uma erupção pós-parto com duração de 2 anos. Ela tentou várias estratégias de tratamento diferentes, incluindo corticosteróides sistêmicos, azatioprina, dapsona e plasmaférese, tudo com melhoria parcial. Desenvolveu hipertensão e um hábito Cushingóide, e foi iniciado o tratamento com doxiciclina e nicotinamida paralelamente a uma redução dos corticosteróides. As lesões bulosas desapareceram em 4 semanas de tratamento. O segundo paciente teve lesões persistentes pós-parto e teve apenas efeito parcial de esteróides tópicos. Foi tratada com sucesso com doxiciclina e nicotinamida após ter terminado a amamentação e a remissão completa foi obtida no prazo de 2 meses.Foi notificado outro caso de uma mulher de 24 anos com PG com sintomas persistentes 12 meses após o parto, foi tratada com sucesso com uma combinação de minociclina e nicotinamida em associação com uma dose mais baixa de prednisolona. Ela foi diagnosticada com PG em sua primeira gravidez, mas desenvolveu hábito Cushingóide com altas doses de esteróides sistêmicos. O regime alternativo foi, portanto, testado com bons resultados, e ela não teve mais bolhas 3 meses após o início do tratamento.As tetraciclinas apresentam um risco aumentado de teratogenicidade, descoloração dentária, perturbações do crescimento ósseo e hepatotoxicidade materna, não devendo ser administradas durante a gravidez ou durante o aleitamento. O efeito teratogénico da Doxiciclina não foi documentado, mas os dados são limitados e devem ser evitados.58

terapêutica adjuvante

Anti-Histamínicos

anti-histamínicos orais são utilizados para aliviar o prurido. Eles são geralmente usados em combinação com esteróides tópicos ou sistêmicos para manter os sintomas e a doença no controle. A primeira geração de anti-histamínicos orais clorfeniramina ou a segunda geração de loratadina e cetirizina são escolhas adequadas. Numa meta-análise que examinou a segurança
de anti-histamínicos de primeira geração durante a gravidez, 200 000 exposições ao primeiro trimestre não revelaram um aumento do risco teratogénico.Os anti-histamínicos de segunda geração não estão tão bem estudados em mulheres grávidas.; no entanto, num estudo de coorte e meta-análise, a cetirizina não foi associada a um risco aumentado de malformações major ou outros efeitos adversos fetais.É considerado seguro utilizar durante a amamentação.21

outros tratamentos

além da medicação, existem outros métodos sugeridos, potencialmente úteis para reduzir o prurido, tais como emolientes contendo mentol ou pramoxina, e banhos de aveia.A terapêutica com luz ultravioleta é relativamente contra-indicada porque pode promover a formação de novos blisters. Pensos e agentes antibacterianos tópicos devem ser aplicados em áreas Erodidas para prevenir infecções secundárias. Os blisters intactos grandes podem ser drenados com uma agulha estéril de grande diâmetro, mas devem ser tomadas precauções para evitar blisters não impermeáveis.53

conclusão

o tratamento do PG é importante para diminuir a gravidez adversa e os resultados fetais. Os glucocorticóides sistémicos, com ou sem anti-histamínicos orais, continuam a ser a primeira linha de terapêutica para o PG e são relativamente seguros durante a gravidez e o período pós-parto. Em casos sem resposta, os doentes podem beneficiar de imunoadsorção sistémica, aférese e IVIG. Em casos de sintomas (pós-natais) persistentes, os imunossupressores sistémicos tais como ciclosporina, ciclofosfamida, dapsona, azatioprina, rituximab ou metotrexato podem ser benéficos. Outras alternativas, para as quais existem dados limitados, mas que tiveram resultados bem sucedidos, são a doxiciclina/minociclina, nicotinamida, ritodrina e goserelin.

nenhum fármaco é seguro para além de qualquer dúvida na gravidez e qualquer tratamento sistémico deve ser prescrito com precaução e com a dose mais baixa possível durante o menor período de exposição possível.