Per gran parte della sua vita Anne Dalton ha combattuto la depressione. Parlava raramente con la gente. E ‘ rimasta a casa molto. I giorni trascinati con un senso di ” perché preoccuparsi?”per il 61enne del New Jersey che lavorava in una società di investimento di Wall Street. Dopo aver provato più di una dozzina di combinazioni di farmaci antidepressivi senza alcun risultato, le cose sono andate così male due anni fa che Dalton è andato per la terapia elettroconvulsiva—in cui “fondamentalmente scioccano il tuo cervello”, come dice lei.
Come Dalton, la maggior parte dei stimati 16 milioni di adulti statunitensi che hanno riportato un episodio depressivo maggiore nell’ultimo anno trovano poco sollievo anche dopo diversi mesi di antidepressivi—un problema che alcuni ricercatori dicono possa derivare dal modo in cui viene diagnosticata la malattia mentale.
Test di laboratorio oggettivi possono confermare fisicamente malattie cardiache o cancro, ma le condizioni psichiatriche sono classificate in qualche modo vagamente come gruppi di sintomi segnalati. I medici considerano le persone clinicamente depresse se dicono di avere un umore basso e soddisfano almeno quattro criteri aggiuntivi da un elenco complessivo di nove. Eppure la depressione può manifestarsi in modo diverso da persona a persona: Uno potrebbe essere mettere su chili e dormire gran parte del tempo, mentre un altro potrebbe essere perdere peso, sensazione di ansia e trovare difficoltà a stare fermo, dice Conor Liston, un neuroscienziato e psichiatra presso Weill Cornell Medicine. “Il fatto che raggruppiamo le persone in questo modo è stato un grande ostacolo nella comprensione della neurobiologia della depressione”, spiega Liston.
Una nuova ricerca pubblicata da Liston e colleghi in Nature Medicine sembra puntare verso un obiettivo a lungo ricercato in psichiatria-marcatori biologici per distinguere diversi tipi di depressione. I ricercatori hanno utilizzato una tecnica non invasiva chiamata risonanza magnetica funzionale (fMRI) per misurare la forza delle connessioni tra i circuiti neurali nel cervello. Analizzando le scansioni fMRI da più di 1.000 persone, di cui circa il 40% era stato diagnosticato come depressivo, il team ha identificato quattro sottotipi di depressione. Se confermati in ulteriori studi, i risultati potrebbero consentire diagnosi più chiare e aprire la strada a terapie personalizzate mirate alle reti cerebrali risultate errate nei singoli pazienti.
Lo studio Nature Medicine, pubblicato a dicembre, è nato da una curiosa osservazione fatta da Liston durante il suo precedente lavoro sullo stress. Come studente di MD / PhD ha condotto esperimenti sui ratti e ha scoperto che lo stress riduceva le connessioni neurali in un’area del cervello chiamata corteccia prefrontale, che controlla la flessibilità mentale—la capacità di adattare il proprio pensiero a nuove situazioni e di superare le risposte abituali.
Liston ha anche studiato lo stress negli studenti che si preparano per i loro esami di licenza medica. Come i ratti, gli studenti stressati hanno mostrato un’attività elettrica anormale nei circuiti cerebrali che coinvolgono la flessibilità mentale. (Fortunatamente, ottenere un mese di riposo dopo il test high-stakes ha permesso alle loro reti difettose di riprendersi, suggerendo che il cervello è più resistente del previsto.) In uno studio successivo condotto da Liston con lo psichiatra di Weill Cornell Marc Dubin, i ricercatori di imaging cerebrale hanno rilevato cambiamenti di rete simili nelle persone depresse, ma solo in un piccolo sottoinsieme di questi pazienti.
Che incuriosito Liston. Gli sembrava che lo stress, o qualcosa di simile, butta fuori i circuiti di flessibilità in alcuni individui depressi-mentre altre persone diventano depresse per motivi diversi. Ciò sarebbe coerente con l’opinione che la depressione “non è solo una cosa biologica”, dice Liston.
Questa idea si allinea con una nuova serie di priorità chiamate Criteri di dominio di ricerca, lanciato nel 2008 dal National Institute of Mental Health per incoraggiare gli scienziati che studiano la malattia mentale per approfondire i meccanismi fondamentali piuttosto che mettere i disturbi sotto etichette coperte. Questo cambiamento nel pensiero ha rinvigorito la ricerca di una serie di biomarcatori per i radicali liberi tossici per la depressione, l’ormone dello stress cortisolo e persino l’epigenetica (trigger ambientali che accendono e spengono i geni). “La depressione è troppo complessa per essere ridotta a un singolo biomarcatore”, dice Nunzio Pomara, professore di psichiatria e patologia alla New York University School of Medicine che non è stato coinvolto nel lavoro di Liston. A questo punto nessun biomarcatore individuale è considerato abbastanza buono da usare abitualmente come strumento clinico, ma i ricercatori sperano che i migliori potrebbero un giorno essere combinati per migliorare la diagnosi e il trattamento della depressione e di altre condizioni psichiatriche.
Per cercare nuovi biomarcatori, il team di Weill Cornell ha utilizzato un metodo chiamato fMRI a riposo per verificare le differenze nella connettività cerebrale tra persone depresse e sane. La procedura esegue la scansione del cervello mentre una persona giace su un letto per cinque minuti—ma i dati risultanti sono complessi e disordinati. Le misurazioni della fMRI del cervello sono sensibili alle minuscole differenze tra i soggetti, ad esempio se le persone si guardano intorno alla stanza o chiudono gli occhi durante la scansione. Per fare un’analisi rigorosa, Liston sapeva di aver bisogno di una montagna di dati, molto più di quanto potesse raccogliere da solo. “Sono andato in giro e ho implorato un sacco di persone che conoscevo, e alcune che non conoscevo, che avevano raccolto i dati allo stesso modo in cui abbiamo fatto”, dice. Ha finito con scansioni cerebrali da 1.188 individui—alcuni sani, alcuni depressi-studiati in 17 siti di ricerca in tutto il mondo. Avere così tanti dati ha prodotto abbastanza potere statistico che” non abbiamo dovuto vincolarci a poche regioni ” del cervello, dice Liston. Per ogni soggetto il team ha esaminato 258 aree cerebrali, misurando quanto fortemente ciascuna si connette con altre aree.
Utilizzando un approccio chiamato machine learning, in cui un computer si insegna a trovare modelli nei dati, l’analisi ha mostrato che le persone depresse potrebbero essere distinte da controlli sani basati su differenze di connettività cerebrale misurate da fMRI nelle aree limbiche e frontostriatali. Il sistema limbico controlla le emozioni e le reti frontostriatali aiutano a coordinare le funzioni motorie e cognitive. Un’area del cervello, chiamata corteccia cingolata sottogenuale, ha connessioni insolitamente forti con altre regioni del cervello nelle persone depresse.
Precedenti studi di imaging avevano implicato queste aree nella depressione e alcune di queste analisi suggerivano misure di connettività in grado di distinguere tra persone depresse e sane. Ma il team di Weill Cornell si crede di essere il primo a confermare i risultati in una popolazione separata—un’analisi aggiuntiva che è vista come un segno di rigore scientifico. “Questo rappresenta un approccio entusiasmante”, afferma Pomara. “Pone le basi per studi futuri.”Egli osserva, però, che i dati di connettività del cervello non affrontano la biologia sottostante della depressione. Non spiega cosa sta succedendo a livello di cellule e messaggeri chimici—il tipo di scoperte che guidano lo sviluppo di nuovi farmaci. Tuttavia, afferma che la nuova analisi fMRI “va oltre ciò che è stato fatto con tecniche di neuroimaging simili” identificando quattro tipi di pazienti depressi sulla base di problemi di connettività. La maggior parte delle analisi di imaging ha semplicemente distinto persone sane e depresse.
Nel nuovo studio, le suddivisioni basate su fMRI potrebbero essere collegate a sintomi particolari. I pazienti che rientrano nei primi due sottotipi hanno riportato più affaticamento mentre quelli negli altri due hanno riportato più difficoltà a provare piacere. Questa sottotipizzazione ha implicazioni non solo per la diagnosi, ma potenzialmente per il trattamento non farmaceutico. Rispetto ai gruppi due e quattro, le persone con depressione sottotipo 1 erano tre volte più probabile beneficio da una terapia più recente noto come stimolazione magnetica transcranica, o TMS. Questa tecnologia utilizza un magnete per produrre piccole correnti elettriche nelle aree cerebrali colpite dalla depressione. Sebbene la procedura stia guadagnando popolarità, è generalmente riservata ai pazienti che non hanno risposto agli antidepressivi convenzionali—persone come Dalton.
Nel 2015, quando Dalton divenne suicida ma sentì di non poter sopportare la perdita di memoria associata alla terapia elettroconvulsiva, venne nell’ufficio di Dubin per la TMS. Sua sorella l’ha accompagnata per la procedura di mezz’ora cinque giorni alla settimana per quattro settimane. A metà della seconda settimana, “qualcosa si è sollevato dal mio cervello”, dice Dalton. “Ho riso più facile. Non avevo quei pensieri suicidi. Per me non era tutto perduto. Ho pensato, ok, posso farcela. Posso alzarmi ogni giorno e andare.”
Dubin dice che la TMS potrebbe un giorno essere sintonizzata per trattare pazienti con diversi sottotipi di depressione. Dopo aver scansionato il cervello di un paziente con fMRI, come fatto nel recente studio, un medico potrebbe regolare il magnete TMS in modo che miri direttamente alle aree cerebrali con connettività anormale in quella persona. “Nei prossimi cinque anni potremmo farlo”, dice.
