Sindromi autoimmuni paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche rappresentano una vasta gamma di sindromi cliniche che si sviluppano tra i pazienti con tumori. Circa il 7-10% dei pazienti con cancro sviluppa una delle sindromi paraneoplastiche. Questi possono essere il risultato della secrezione di vari ormoni e peptidi simili agli ormoni da parte delle cellule tumorali o il risultato dell’attivazione di fenomeni autoimmuni.56 La sindrome di Cushing e l’ipercalcemia possono svilupparsi a causa della secrezione ectopica dell’ormone adrenocorticotrofico e delle proteine correlate all’ormone paratiroideo. Altri ormoni che possono essere secreti dalle cellule tumorali includono fattori di crescita insulino-simili, ormone antidiuretico, ormone di rilascio dell’ormone della crescita, eritropoietina e altri.57
L’attivazione di meccanismi autoimmuni tra i pazienti con cancro può essere associata allo sviluppo di malattie reumatiche autoimmuni. I pazienti con varie malattie reumatiche, tra cui dermatomiosite, polimiosite, vasculite e sclerodermia, hanno un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Tuttavia, in un numero significativo di pazienti, la malattia maligna viene diagnosticata mesi o anni prima della presentazione delle malattie reumatiche.
La dermatomiosite è fortemente associata alla malignità. La miopatia infiammatoria dei muscoli prossimali e il coinvolgimento della pelle e degli organi interni, inclusi polmoni, cuore e apparato gastrointestinale, caratterizzano questa malattia. La malattia maligna viene diagnosticata in circa il 25% dei pazienti con dermatomiosite con insorgenza della malattia di età superiore ai 50 anni. Il cancro di solito si sviluppa entro due anni dalla diagnosi di dermatomiosite.5859 In una meta-analisi, il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne è stato 4,4 per i pazienti con dermatomiosite e 2,1 per i pazienti con polimiosite.58I tumori più comuni che si verificano tra i pazienti con miopatie infiammatorie idiopatiche sono i tumori mammari e ginecologici tra le donne, il cancro ai polmoni tra gli uomini e le neoplasie gastrointestinali tra entrambi i sessi.
La relazione temporale tra cancro e miopatie infiammatorie idiopatiche non è chiara. In alcuni casi di miosite è stato proposto un meccanismo paraneoplastico. Ciò si è basato sull’osservazione della remissione completa della miosite dopo resezione di un tumore maligno senza l’uso di corticosteroidi.
I pazienti con malattie maligne, in particolare quelli con neoplasie ematologiche, possono presentare con varie forme di sindromi vasculitiche cutanee, vasculite limitata a un singolo organo interno, o una forma sistemica di vasculite. Otto casi di vasculite sono stati diagnosticati su 1730 casi di neoplasie ematologiche.In 60 casi su 11 di vasculite oncologica associata, sette avevano una neoplasia ematologica e quattro avevano un tumore solido.61 Recensioni di casi pubblicati di vasculite associata al cancro hanno mostrato che la leucemia a cellule capellute e il cancro ai polmoni sono le neoplasie maligne più comuni associate alla vasculite.In 62 dei 36 casi di vasculite associata a tumore solido, nove pazienti presentavano carcinoma polmonare (sette casi di carcinoma non a piccole cellule e due casi di carcinoma a piccole cellule).63
La vasculite leucocitoclastica è il tipo più comune di vasculite associata a neoplasie maligne. Dei 14 casi di vasculite associata al cancro, sette (50%) erano vasculite leucocitoclastica. Vasculite piccolo vaso che colpisce i vasi sanguigni dei nervi periferici e muscoli è anche un tipo comune di vasculite visto in pazienti con tumori maligni. La vasculite simile alla poliarterite nodosa è stata associata principalmente alla leucemia a cellule capellute.64
Come nel caso della dermatomiosite, sono stati segnalati pazienti che presentavano contemporaneamente vasculite e cancro. Di 29 pazienti con granulomatosi di Wegener, 14 presentati contemporaneamente a cancro e vasculite.65 Altri casi riportati includono la diagnosi simultanea di vasculite e cancro ai polmoni e la presenza di vasculite di piccole navi adiacente al cancro allo stomaco in un esame istologico di uno stomaco resecato.66 Tutte queste osservazioni suggeriscono un meccanismo paraneoplastico per l’insorgenza di vasculite tra i pazienti con tumori.
Un rischio aumentato di 2,1 volte per lo sviluppo di neoplasie maligne è stato osservato nei pazienti con SSc. I tumori associati alla sclerodermia più comuni erano i tumori al seno e ai polmoni. Il rischio relativo per lo sviluppo del cancro del polmone era 8.3, e tutti i pazienti con sclerodermia che hanno sviluppato il cancro del polmone avevano fibrosi polmonare prima della diagnosi di cancro. Il cancro al seno è stato diagnosticato in concomitanza con la sclerodermia. La maggior parte dei casi di cancro al seno è stata diagnosticata poco dopo o prima della diagnosi di sclerodermia (entro due anni). Sebbene non sia stato riportato un meccanismo paraneoplastico per lo sviluppo della sclerodermia, questa relazione temporale tra la diagnosi di cancro al seno e SSc può suggerire un background genetico comune, una possibile causa condivisa o una sindrome paraneoplastica.3
Una sindrome da sclerodermia paraneoplastica è stata riportata tra i pazienti con sindrome di POEMS. Questa sindrome si verifica tra i pazienti con plasmocitoma IgA ed è caratterizzata da polineuropatia, lesioni osteolitiche, epatosplenomegalia, linfoadenopatia e caratteristiche simili alla sclerodermia.
L’osteoartropatia ipertrofica è altamente associata a non-SCLC. È caratterizzato da clubbing e gonfiore doloroso e tenerezza delle falangi distali. L’esame istologico rivela edema sottoperiostale e nuova formazione ossea lungo gli alberi delle ossa tubolari degli arti. Il miglioramento dell’osteoartropatia polmonare ipertrofica è stato notato dopo chemioterapia o radioterapia.6768
La sindrome di Sweet è un’entità clinica manifestata da febbre, neutrofilia e delicate placche coetanee eritematose delle braccia, del collo e della testa. In questa sindrome può verificarsi un coinvolgimento muscoloscheletrico, polmonare ed epatico. Malattie maligne, più comunemente leucemia mielogenetica acuta, sono state associate a questa sindrome.69
Le sindromi paraneoplastiche ematologiche autoimmuni comprendono anemia emolitica autoimmune e trombocitopenia. Queste sindromi di solito si sviluppano tra i pazienti con leucemia linfocitica cronica e linfoma a cellule B come risultato della secrezione di anti-globuli rossi caldi e freddi e autoanticorpi anti-piastrinici.7071
La policitemia, come risultato della secrezione di eritropoietina, è stata associata a carcinoma a cellule renali, sarcomi e feocromocitomi.72
Le sindromi paraneoplastiche del sistema nervoso non sono comuni e si verificano nell ‘ 1% dei pazienti con malattie maligne.65 Quelle sindromi sono il risultato dell’attivazione di meccanismi autoimmuni. L’espressione genica degli antigeni onconeurali può causare la generazione di autoanticorpi anti-onconeurali, portando a varie sindromi neurologiche.2973
L’encefalomielite è una malattia infiammatoria del sistema nervoso. È stato riportato tra i pazienti con SCLC e anticorpi anti-Hu. Il processo infiammatorio può interessare i gangli dorsali, il midollo spinale, il sistema nervoso autonomo e periferico.387475
Di pazienti con SCLC, 1-3% presente con la sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS). Debolezza muscolare prossimale, disfunzione autonomica e coinvolgimento dei nervi cranici caratterizzano questo disturbo.Nei sieri di pazienti con LEMS sono stati trovati 76 anticorpi anti-voltaggio gated del canale del calcio. Legano la zona attiva delle sinapsi colinergiche presinaptiche e bloccano l’ingresso di calcio necessario per il rilascio di acetilcolina.77
Neuropatia periferica motoria, sensoriale o autonomica può svilupparsi in pazienti affetti da tumore. I pazienti con SCLC che generano alti titoli di anticorpi anti-Hu sviluppano una forma acuta e una neuropatia sensoriale rapidamente progressiva di tutti gli arti. In alternativa, possono presentarsi con polineuropatia autonomica manifestata da gastroparesi, ipotensione posturale o ritenzione urinaria.75 Le neuropatie periferiche motorie associate alla sindrome anti-Hu comprendono la sindrome di Guillain-Barré tra i pazienti con malattia di Hodgkin e la neuropatia delle cellule del corno anteriore tra i pazienti con linfoma.
Una polineuropatia periferica si trova in circa il 5% dei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström. Nella maggior parte di questi casi il componente monoclonale lega un epitopo di solfato di glicuronile su una glicoproteina associata alla mielina (MAG). Il legame di anti-MAG ai nervi periferici provoca lo sviluppo di neuropatia periferica demielinizzante.78 Pazienti con mieloma multiplo possono sviluppare polineuropatia sensomotoria periferica come risultato del legame delle proteine monoclonali IgG o IgA agli antigeni dell’endoneurio umano 58, 43 e 8 kDa.
La sindrome dell’uomo rigido è caratterizzata da un forte spasmo dei muscoli scheletrici. È stato riferito fra i pazienti con SCLC, cancro al seno e timoma ed è stato trovato per essere associato con gli anticorpi anti-amphiphysin. Questo autoanticorpo reagisce con una proteina di 128 kDa sul terminale sinaptico che lega l’adattatore AP2 della proteina del centro della vescicola e la dinamina. Il legame di questo autoanticorpo all’anfifisina impedisce il rilascio di neurotrasmettitori.79 La neuromiotonia è un’altra entità clinica caratterizzata da rigidità e attività prolungata dei muscoli. È stato associato con l’anticorpo anti-Hu.75
Sono state riportate varie sindromi paraneoplastiche dei reni. La nefropatia membranosa, un’entità clinica manifestata dalla sindrome nefrosica, è altamente associata a neoplasie maligne. Ventidue per cento dei casi di nefropatia membranosa idiopatica sono stati trovati ad avere il cancro, più comunemente polmone, colon, e il cancro allo stomaco. Una deposizione di antigeni associati al cancro è stata trovata nella membrana basale di alcuni dei pazienti con nefropatia membranosa associata al cancro.
I pazienti con neoplasie linfoproliferative, e in particolare il linfoma di Hodgkin, sviluppano anche la sindrome nefrosica, ma le caratteristiche istologiche sono quelle della malattia a cambiamento minimo. È stato riportato che fino al 50% dei pazienti con linfoma di Hodgkin può sviluppare una glomerulopatia a cambiamento minimo. Altre sindromi paraneoplastiche renali includono lo sviluppo di glomerulonefrite rapidamente progressiva tra i pazienti con disturbi plasmacellulari e glomerulonefrite focale e segmentale tra i pazienti con linfoma a cellule T.80
I dati suggeriscono che la trasformazione maligna può essere associata a disregolazione immunitaria, attivazione delle cellule B e T e generazione di una vasta gamma di autoanticorpi patogeni che portano allo sviluppo di varie entità cliniche.
REUMATISMI POST-CHEMIOTERAPICI
I pazienti con malattie maligne possono sviluppare manifestazioni reumatiche dopo la chemioterapia. Il primo rapporto di questa associazione tra chemioterapia e reumatismi è stato descritto tra otto pazienti con cancro al seno che sono stati trattati con chemioterapia adiuvante. Tutti i pazienti hanno ricevuto ciclofosfamide combinata con metotrexato e fluorouracile o doxorubicina e fluorouracile. I sintomi reumatici si sono verificati 2-16 mesi dopo aver completato la chemioterapia e hanno incluso mialgia, artralgia, artrite, gonfiore periarticolare e tenosinovite. Per tutti i pazienti la velocità di sedimentazione degli eritrociti era normale e il fattore reumatoide non è stato rilevato nei loro sieri.81
Studi successivi hanno riportato un’associazione simile tra chemioterapia per il cancro al seno e reumatismi.8283 Questa sindrome è stata anche notata tra i pazienti con cancro ovarico e linfoma non Hodgkin.8384 In una revisione di 23 casi di donne con cancro al seno che hanno sviluppato reumatismi dopo la chemioterapia, un paziente ha sviluppato SLE. Tuttavia, tale paziente era affetto da anemia emolitica autoimmune prima della diagnosi di carcinoma mammario, suggerendo che la chemioterapia può attivare meccanismi autoimmuni.85 È stato anche notato che la chemioterapia può peggiorare i sintomi reumatici tra i pazienti che avevano lamentele prima della chemioterapia.
Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro e può essere multifattoriale. I possibili meccanismi includono il ritiro degli steroidi, la menopausa precoce o gli effetti collaterali della ciclofosfamide e di altri agenti chemioterapici.86 Nove dei 23 pazienti inclusi nella serie di Warner 85 hanno sviluppato i loro sintomi reumatici poco dopo l’inizio del trattamento con tamoxifene. In un altro studio tre pazienti hanno sviluppato poliartrite infiammatoria dopo il trattamento con tamoxifene.87
Le caratteristiche reumatiche e autoimmuni possono svilupparsi dopo il trattamento con altri agenti chemioterapici. Il fenomeno di Raynaud può verificarsi dopo il trattamento con bleomicina, vinblastina e cisplatino.88 Ischemia digitale e necrosi sono state associate al 5-fluorouracile.Dopo trattamento con bleomicina è stata riportata malattia simile a SSc. Il fenomeno di Raynaud, l’ispessimento cutaneo e la fibrosi polmonare caratterizzano questa entità.
Il trattamento delle malattie neoplastiche con agenti immunomodulanti può provocare uno stato di autoimmunità. Il trattamento con interferone α è stato associato alla generazione di autoanticorpi e all’induzione di patologie autoimmuni.90 Autoanticorpi tiroidei, tra cui antitiroglobulina e perossidasi antitiroidea, e autoanticorpi associati all’epatite autoimmune, sono stati rilevati durante e dopo il trattamento con interferone.Allo stesso modo, poliartrite simmetrica, LES e altre malattie autoimmuni possono svilupparsi dopo il trattamento con interferone.91-93
Diversi casi di pazienti con disturbi mieloproliferativi, inclusa leucemia mieloide cronica e trombocitosi essenziale, hanno sviluppato LES dopo trattamento con interferone α e interferone γ.91-93 Ventisette (20%) dei 137 pazienti con leucemia mieloide cronica o trombocitosi essenziale hanno sviluppato sintomi reumatici93 dopo trattamento con interferone. Durante il trattamento con interferone 18 (72%) dei 25 pazienti affetti da leucemia mieloide cronica hanno avuto positività agli anticorpi antinucleari. Di questi, 15 hanno riportato sintomi correlati a malattie reumatiche e tre pazienti hanno soddisfatto i criteri di classificazione per SLE. In un altro studio il 19% dei 135 pazienti con sindrome carcinoide maligna ha sviluppato malattie autoimmuni, tra cui malattie autoimmuni della tiroide, LES, anemia perniciosa e vasculite.94
I dati indicano che il trattamento con interferone può innescare lo sviluppo di autoimmunità e non deve essere usato in pazienti con caratteristiche cliniche e di laboratorio che suggeriscono malattie autoimmuni.
