La maggior parte delle mutazioni del gene LMNA colpisce il cuore, causando una cardiomiopatia dilatativa, solitamente con difetto di conduzione e aritmia ventricolare, con o senza coinvolgimento del muscolo scheletrico. Sebbene sia una malattia relativamente rara, i cardiologi dovrebbero essere consapevoli delle laminopatie (malattie causate da mutazioni del gene LMNA) a causa del decorso particolarmente aggressivo rispetto alla maggior parte delle altre cardiomiopatie e del beneficio dell’impianto precoce del defibrillatore e del pace maker.
Che cosa sono le proteine lamine?
Le lamine sono proteine del filamento intermedio di tipo V che sono in grado di polimerizzare e formare la lamina nucleare, una rete organizzata che si trova tra la membrana nucleare interna e la cromatina (vedi Figura 1).1-6 Lamine di tipo A, cioè la lamina A e la lamina C, insieme alle lamine di tipo B, sono i costituenti della lamina nucleare e le isoforme della lamina A e C sono entrambe codificate dal gene LMNA tramite splicing alternativo (vedere Figura 2). Il gene LMNA è localizzato al cromosoma 1q21.2-q21.3, si estende approssimativamente 24 kb ed è composto da 12 esoni che codificano quattro isoforme lamine (A, AΔ10, C e C2). Le due principali isoforme lamine A e C sono identiche per i loro primi 566 amminoacidi, ma differiscono per i loro domini C-terminali.7 La lamina A è inizialmente sintetizzata come precursore, prelamina A, con 98 amminoacidi C-terminali unici. La prelamina A viene farnesilata sul residuo di cisteina di una scatola CaaX C-terminale e quindi viene elaborata endoproteoliticamente dalla proteasi ZMPSTE24 (omologo zinco metalloproteasi Ste24) rimuovendo gli ultimi 18 amminoacidi per produrre la lamina matura A (74 kDa). Lamin C (65 kDa) ha sei aminoacidi C-terminali unici e non è post-traduzionenaly modificato dalla farnesilazione. Lamin A e lamin C (d’ora in poi indicato come lamin A/C) sono espressi in cellule somatiche terminali differenziate, ma sono carenti da embrioni precoci. Al contrario, i lamini di tipo B codificati da geni diversi (LMNB1 e LMNB2) sono presenti anche nelle cellule indifferenziate.
Il dominio dell’asta centrale dei lamini è un nucleo alfa-elicoidale altamente conservato di circa 360 residui che guida le interazioni tra due catene proteiche lamine per formare un dimero a spirale. I lamini A / C si assemblano ulteriormente per formare polimeri testa-coda che, insieme ai lamini di tipo B, costituiscono la lamina nucleare. Una delle funzioni della lamina è quella di fornire supporto strutturale al nucleo e mantenere l’integrità meccanica delle cellule collegando il nucleoscheletro al citoscheletro.8 Altri studi supportano anche un ruolo complesso dei lamini nella funzione dei pori nucleari, nell’organizzazione della cromatina,nella replicazione del DNA e nella regolazione trascrizionale9, 10 (vedi Figura 1).
Lamina A/C Mutazioni e Panoramica dei Vari Fenotipi
Più di 450 diverse sono state identificate mutazioni nel gene LMNA e possono causare una vasta gamma di distinte e diverse malattie che coinvolgono muscoli striati (cardiomiopatia dilatativa, scheletrico miopatie), tessuto adiposo (lipodistrofia sindromi), di nervo periferico (Charcot-Marie-Tooth, neuropatia) o più sistemi di invecchiamento accelerato (progerias).
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Laminopatie del Muscolo Striato
Il laminopathy storia inizia nel 1999, quando abbiamo individuato la prima mutazione del gene LMNA,11, in pazienti affetti da malattia autosomica dominante di Emery-Dreifuss distrofia muscolare (EDMD), caratterizzata da una triade di inizio del tendine contratture (gomiti, Achille, tendini, colonna vertebrale), debolezza muscolare/sprecare con una prevalenza di omero-peroneo di distribuzione, e cardiomiopatia dilatativa/conduzione difetto. Successivamente, mutazioni LMNA sono state identificate in pazienti con cardiomiopatia dilatativa e difetto di conduzione (DCM-CD), simile a EDMD, ma con coinvolgimento muscolare scheletrico minimo o nullo.12 Poco dopo, mutazioni LMNA sono state riportate in pazienti con distrofia muscolare di tipo 1B (LGMD1B),13 che condividono le caratteristiche cardiache dell’EDMD ma debolezza/deperimento muscolare che coinvolgono prevalentemente i muscoli pelvici e scapolari e nessuna contrattura tendinea o lieve. Più recentemente, le mutazioni LMNA sono state identificate in forme congenite di distrofia muscolare (L-CMD) con esordio prima dei due anni di età e evoluzione verso grave insufficienza respiratoria.14
Laminopatie di Altri Tessuti
L’entità principale del tessuto adiposo laminopatie, è familiare lipodistrofia parziale di Dunnigan tipo (FPLD), caratterizzata da anomala distribuzione del grasso sottocutaneo (perdita alle estremità e accumulo del collo e della faccia), sindrome metabolica, insulino-resistenza, l’ipertrigliceridemia e, a volte, il diabete di tipo 2. La laminopatia dei nervi periferici è correlata ad una forma recessiva di neuropatia assonale di Charcot-Marie-Tooth, caratterizzata da deperimento/debolezza muscolare distale e assenza di riflessi osteotendinosi dovuti a degenerazione assonale. Invecchiamento accelerato le laminopatie sono rappresentate principalmente dalla sindrome progeria di Hutchinson-Gilford, una malattia estremamente rara con invecchiamento precoce segmentale che risparmia il cervello, con soggetti che muoiono a un’età media di 13 anni a causa di malattie cardiovascolari (aterosclerosi). Altre sindromi rare o sovrapposte sono state collegate a mutazioni LMNA tra cui displasia mandibuloacrale (MAD), sindrome di Werner atipica e dermopatia restrittiva.15
Laminopatie ed eterogeneità genetica
Oltre alla grande pleiotropia fenotipica vi è anche una grande variabilità genetica con più di 450 diverse mutazioni identificate nel gene LMNA, tutte pubblicate essendo disponibili all’interno del database delle mutazioni UMD-LMNA presso www.umd.be/LMNA. Sono riportati tutti i tipi di mutazioni:16 mutazione missense che è il meccanismo più frequente (72% delle 301 mutazioni LMNA pubblicate per la prima volta), inserimento/delezione in frame (9 %), inserimento/delezione fuori frame (9 %), splice-site (7 %) e nonsense (5 %) mutazioni. Le relazioni genotipo-fenotipo sono comprese in modo incompleto. Tuttavia le mutazioni che colpiscono tessuti diversi dal muscolo striato sono solitamente correlate a specifici residui di aminoacidi o esoni specifici (vedere Figura 2). Al contrario, le mutazioni legate al muscolo striato (68% sono mutazioni missense) sono distribuite lungo tutto il gene senza relazioni chiare o hot spot per le varie entità cliniche cardiache/scheletriche. Inoltre, le tre entità cliniche cardiache / scheletriche (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) possono coesistere all’interno di una stessa famiglia.17,18 È interessante notare che, in linea con i rapporti precedenti, l’analisi del database 19 UMD-LMNA di pazienti con fenotipo cardiaco ha rivelato che 33 % dei pazienti che presentano malattie cardiache isolate portano mutazioni che portano a proteine troncate (nonsense, out-of-frame ins/del, splice-site) mentre solo 8% dei pazienti con difetti cardiaci e scheletrici portano questo tipo di mutazioni.
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Cardiache Manifestazioni di Laminopatie
Cardiaco Entità Cliniche
a parte le tre principali malattie inizialmente descritto con LMNA di mutazione e di espressione cardiaca, Emery-Dreifuss distrofia muscolare (EDMD), cardiomiopatia dilatativa e la conduzione difetto (DCM-CD), limb muscolare dystrophytype 1B (LGMD1B), altri soggetti sono stati successivamente associato con il gene. Queste pochissime segnalazioni sono correlate a DCM e fibrillazione atriale precoce, 20, 21 aneurisma apicale sinistro senza difetto di conduzione,22 non compattazione ventricolare sinistra,23 DCM e cardiomiopatia quadricipite, 24 forma ereditaria di fibrosi miocardica ad esordio precoce25 e cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena.26 Sovrapposizione di fenotipi sono stati anche descritti come fenotipi distinti all’interno di una determinata famiglia,17,18,21,24,27-29 in modo che potrebbe essere più appropriato considerare l’cardiaca globale espressione di laminopatie, con le sue caratteristiche principali (cardiomiopatia dilatativa, difetto di conduzione e aritmie ventricolari), con o senza muscolo scheletrico coinvolgimento.
Ereditarietà e prevalenza delle mutazioni LMNA
La modalità di ereditarietà delle laminopatie cardiache è autosomica dominante (rischio del 50% di trasmissione alla prole). La penetranza, o percentuale di espressione cardiaca nei portatori di mutazione, non è completamente valutata ma appare molto alta ed è stata stimata al 100% all’età di 60 anni in uno studio.30 Studi eccezionali riportati su pazienti omozigoti o digenismo, associati a fenotipo molto precoce e grave.31-34 LMNA è uno dei geni più frequenti coinvolti nella cardiomiopatia dilatativa. Nel più ampio studio su 324 pazienti con DCM, la prevalenza della mutazione LMNA è stata del 7,5% nei casi familiari e 3.6% in casi sporadici, anche se il significato di alcune varianti non era chiaro (in assenza di segregazione nella famiglia).35 Nessun criterio clinico può distinguere la DCM correlata al gene LMNA da altre cause genetiche o non genetiche. Tuttavia alcuni predittori clinici della mutazione LMNA sono stati suggeriti in pazienti con DCM: presenza di coinvolgimento del muscolo scheletrico, aritmia sopraventricolare, difetto di conduzione, ventricolo sinistro leggermente dilatato, indipendentemente dalla storia familiare.36,37 In effetti, la prevalenza di mutazioni LMNA è stata aumentata a ~30% nei pazienti con DCM e difetto di conduzione,37,38 ma è stata molto rara nei pazienti con DCM21 isolata,37 o fibrillazione atriale isolata.39 La creatin chinasi sierica è aumentata solo in una parte dei portatori di mutazione (<30 %), con lieve elevazione (di solito due volte il valore normale) e non è considerata un forte predittore della mutazione LMNA.12,17,36,37
Complicanze cardiache
Le principali caratteristiche cardiache sono state descritte nello studio princeps su DCM e difetto di conduzione correlato alle mutazioni LMNA.12 su 39 pazienti con malattia cardiaca (età media all’esordio 38 anni, intervallo da 19 a 53) di cinque famiglie, 34 pazienti (87 %) avevano blocco atrioventricolare (AVC) o disfunzione del nodo del seno, 23 (59 %) avevano fibrillazione atriale o flutter e 25 (64 %) avevano DCM (trapianto di cuore su sei). Da notare, 21 pazienti (54 %) sono stati impiantati con pace maker a causa di un significativo difetto di conduzione. In questo studio, 20 parenti aggiuntivi erano portatori di mutazioni ma senza anomalie cardiache, tutti erano più giovani di 30 anni. Le caratteristiche cliniche sono state quindi compilate in una meta-analisi di 299 portatori di mutazioni provenienti da famiglie con DCM, EDMD o LGMD1B.40 L’aritmia (difetto di conduzione, aritmia sopraventricolare o ventricolare) si è verificata precocemente nella vita (2 bambini <10 anni) ed è stata altamente penetrante: 74% in quelli di età compresa tra 20 e 30 anni poi 92% dei pazienti di età superiore a 30 anni (vedere Figura 3). L’ECG iniziale tipico mostra un’ampiezza dell’onda P bassa, un prolungamento dell’intervallo PR e una normale durata QRS. Pace maker è stato impiantato nel 3% dei pazienti di età compresa tra 10 e 20 anni e poi aumentato al 44% dei pazienti dopo i 30 anni di età. L’insufficienza cardiaca è stata riportata in età avanzata, nel 10% dei pazienti di età <30 anni ed è aumentata progressivamente fino al 64% dei pazienti di età superiore ai 50 anni. L’aritmia ventricolare è stata suggerita come abbastanza frequente in questa meta-analisi poiché quasi la metà delle morti improvvise (16 pazienti o 46 %) si è verificata in pazienti con un pace maker.40 Successivi piccoli studi o casi clinici hanno osservato che l’aritmia ventricolare o un’appropriata terapia con defibrillatore possono verificarsi prima della disfunzione miocardica / DCM41,42 e talvolta come prima manifestazione cardiaca prima del difetto di conduzione.43,44 Una particolare mutazione LMNA (c.908-909delCT) è stato suggerito di essere associato a una rapida progressione del difetto di conduzione e alla morte improvvisa precoce.27
Morte cardiaca
Il decorso clinico delle laminopatie è caratterizzato da una prognosi infausta e da un alto tasso di eventi cardiaci maggiori. In una coorte di 105 pazienti con DCM, la sopravvivenza cumulata è risultata significativamente peggiore nei portatori di mutazione LMNA rispetto ai non portatori.36 All’età di 45 anni, il 55% dei portatori di mutazione ha avuto morte cardiovascolare o trapianto cardiaco rispetto all ‘ 11% nei non portatori (p=0,0001 per il confronto globale di sopravvivenza cumulata). Nella meta-analisi di 299 portatori di mutazione LMNA, la morte cardiaca è stata osservata in 76 pazienti (età media 46 anni) e la morte improvvisa è stata più prevalente rispetto alla morte per insufficienza cardiaca (46% delle morti cardiache rispetto al 12% rispettivamente).È interessante notare che la morte improvvisa era simile nei pazienti con fenotipo cardiaco isolato e nei pazienti con fenotipo cardiaco e muscolare scheletrico.40 Recentemente, abbiamo riportato uno studio multicentrico che ha esaminato attentamente la prognosi di 269 portatori di mutazione LMNA europei durante un follow-up mediano (FU) di 43 mesi.45 Questo studio retrospettivo ha confermato l’alto rischio di aritmia ventricolare: il 18% dei pazienti ha sviluppato morte improvvisa, rianimazione o appropriata terapia con defibrillatore. Nei pazienti con defibrillatore impiantato al basale, la percentuale di terapia appropriata durante la FU è stata del 13% all’anno nella prevenzione secondaria e dell ‘ 8% all’anno nella prevenzione primaria. Complessivamente, la morte cardiaca dovuta a morte improvvisa è stata comunque inferiore alla morte cardiaca dovuta a insufficienza cardiaca (31 contro 47% rispettivamente).45
Predizione della morte cardiaca
Pochi studi hanno esaminato il ruolo predittivo delle caratteristiche cardiache e non cardiache sulla prognosi dei portatori di mutazione. Il nostro studio monocentrico su 94 portatori italiani di mutazione durante un FU di 57 mesi ha identificato due fattori di rischio indipendenti per eventi cardiaci totali: NHYA classe III a IV e sport competitivi altamente dinamici per ≥10 anni.30 Nello stesso studio, il tipo di mutazione all’interno del gene LMNA (mutazioni del sito di giunzione) e la storia degli sport competitivi erano fattori di rischio indipendenti per la morte cardiaca improvvisa (SCD). In uno studio su 19 portatori di mutazione con difetto di conduzione che richiedevano un pace maker, ma normale frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), il defibrillatore cardioverter è stato impiantato sistematicamente e otto pazienti (42 %) hanno ricevuto una terapia appropriata per il defibrillatore durante un FU di 34 mesi, suggerendo l’impianto del defibrillatore in presenza di un difetto di conduzione significativo.42 Tuttavia, il difetto di conduzione significativo non è risultato essere un fattore di rischio in due coorti più grandi di 94 e 269 pazienti.30,45 L’esame elettrofisiologico e la tachicardia ventricolare inducibile non sono stati un fattore di rischio per la SCD nello studio su 19 pazienti.42 Recentemente, lo studio di 269 portatori di mutazioni si è concentrato specificamente sulla predizione della SCD.45 Abbiamo identificato quattro fattori di rischio indipendenti e cumulativi per l’aritmia ventricolare maligna (SCD, rianimazione, appropriata terapia con defibrillatore) (vedi Figura 4): LVEF <45% al primo contatto clinico, tachicardia ventricolare non sostenuta, sesso maschile e un meccanismo specifico di mutazione LMNA (mutazione non missense: ins-del/troncamento o mutazioni che influenzano lo splicing). Non si è verificata alcuna aritmia ventricolare maligna in pazienti con zero o un fattore di rischio, pertanto l’impianto del defibrillatore è suggerito in presenza di almeno due di questi fattori di rischio.45
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Fisiopatologia
la Comprensione di come le mutazioni in un gene LMNA, codifica ubiquitously espresso proteine, la lamina A/C, potrebbe dare luogo a difetti che interessano specificamente il miocardio, rimangono finora irrisolta sfida. Numerosi studi hanno cercato di risolvere questo puzzle meccanicistico utilizzando tessuti e/o cellule disponibili da pazienti mutati o vari modelli cellulari e animali che sono stati creati nel tentativo di fenocopia del contesto della malattia umana.46
L’espressione di Lamin A/C esplorata in vari tessuti cardiaci espiantati da pazienti portatori di mutazioni LMNA senza senso ha rivelato un ridotto livello di lamin A/C, cioè aplo-insufficienza nei nuclei dei cardiomiociti.17,37 Ciò è dovuto alla degradazione dell’mRNA mutato che trasporta un codone di arresto prematuro attraverso la via di decadimento non mediata dal senso o alla degradazione della corrispondente lamina troncata A/C dal proteasoma.47 Per quanto riguarda le mutazioni missense, i livelli di espressione della lamina A/C possono variare da normali a ridotti, alla base in questi casi dell’effetto negativo dominante della proteina mutante.37 Recentemente, abbiamo analizzato l’espressione genica quantitativa di LMNA in 311 pazienti con DCM e abbiamo osservato che l’espressione di mRNA LMNA dal sangue periferico e dal miocardio era ridotta nei pazienti con DCM con mutazione LMNA (p<0,001).48 Pertanto, il ridotto livello di espressione di mRNA nel sangue potrebbe essere un nuovo potenziale biomarcatore predittivo per le laminopatie cardiache. Le analisi ultrastrutturali di cuori espiantati portatori di diverse mutazioni hanno rivelato interruzioni focali e formazione di bleb delle membrane nucleari dei cardiomiociti.37 Queste anomalie nucleari strutturali sono associate ad un posizionamento cromosomico alterato e ad un’espressione genica anormale.49 La patogenicità di diverse varianti di LMNA missense è stata esplorata e desmonstrated aggregati intranucleari anormali quando sovraespressi in contesto eterologo come cellule Hela 50 o mioblasti C2C12.39
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Per approfondire i meccanismi fisiopatologici, sono stati creati numerosi modelli murini.46 Topi privi di lamin A / C (Lmna-/-) mostrano distrofia muscolare, cardiomiopatia dilatativa, segni di neuropatia assonale, riduzione del tessuto adiposo e muoiono entro le otto settimane di età.51-53 I topi Lmna + / – eterozigoti, che esprimono il 50% della lamina A/C, sviluppano aritmie e difetti di conduzione entro le 10 settimane di età, in collegamento con l’apoptosi del tessuto di conduzione, sviluppano una lieve dilatazione ventricolare di un anno di età e il 20% di loro muore dopo otto mesi di età.6,54 L’indagine sulle vie di meccanotransduzione ha rivelato una rete di desmin anormale e una trasmissione di forza difettosa
in entrambi i topi Lmna-/- e Lmna+/ -, associati in quest’ultimo con una ridotta risposta ipertofica dopo contrazione transaortica.52,55 Il KI-LmnaH222P, topi knock – in che riproducono la mutazione LMNA p.His222Pro identificata in pazienti con EDMD, ha sviluppato distrofia muscolare e DCM-CD simile alla condizione umana,56 allo stato omozigote. Analisi microarray dell’espressione genica cardiaca eseguita all’incipienza dei difetti cardiaci, attivazione anomala desmonstrata di vari rami della cascata MAP chinasi (ERK1/2, JNK, p38a) e della via di segnalazione AKT, che collega la mutazione alla disfunzione contrattile e alla fibrosi miocardica.57-59 Un altro modello knock-in è stato creato per studiare il DCM-CD, il KI-LmnaN195K, riproducendo una mutazione LMNA relativa al DCM-CD. I topi omozigoti hanno sviluppato DCM-CD con distrofia muscolare minima o assente e sono morti a tre mesi a causa di aritmia. Il fattore di trascrizione Hf1b / Sp4 e la connexina 40 e 43 sono stati misexpressed / mislocalised in cuori mutanti. Per quanto riguarda i topi knock-out, desmin ha mostrato un’organizzazione anormale.60
tutte insieme, queste osservazioni suggeriscono che LMNA mutazioni possono causare cardiomiopatia da aploinsufficienza e/o effetto dominante negativo, con perturbano l’organizzazione interna del cardiomyocyte e/o alterare l’espressione genica di transciptional fattori e proteine coinvolte in varie vie di segnalazione, indispensabile per il normale sviluppo cardiaco, l’invecchiamento e la funzione.
Perspective for Therapeutics
Anche se la fisiopatologia delle laminopatie cardiache rimane da chiarire completamente, le analisi dei modelli murini che fenocopiano la malattia umana hanno permesso di testare diversi approcci terapeutici. Il primo approccio testato è stato farmacologico. Inibitori di diversi rami delle vie MAPK e AKT nei topi KI-LmnaH222P non solo ritardano l’insorgenza ma rallentano anche la progressione della malattia cardiaca.57,61-64 Poiché alcuni inibitori di MAPK sono stati testati negli esseri umani durante studi clinici per altre indicazioni, la loro efficacia e sicurezza nella laminopatia meritava ulteriori indagini. Il sensibilizzante al calcio dà anche effetti benefici sulla funzione contrattile e porta ad una maggiore sopravvivenza dei topi.65
Un altro possibile approccio è la terapia genica. In effetti, la combinazione di approcci basati sulle cellule staminali con tecnologie di editing genico è stata recentemente riportata per la laminopatia e rappresenta un’interessante strategia terapeutica.La correzione genica omologa basata sulla ricombinazione di mutazioni LMNA multiple utilizzando vettori adenovirali helper-dipendenti (HDAdVs) ha dimostrato un metodo altamente efficiente e sicuro per correggere le mutazioni nelle cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (hIPSC).66 Il campo in rapida evoluzione dell’hIPSC67 porterà certamente ad approcci terapeutici innovativi nel prossimo futuro.
Infine, il miglioramento nella gestione terapeutica potrebbe derivare da un trattamento molto precoce con farmaci già utilizzati nell’uomo nell’insufficienza cardiaca. Abbiamo progettato il Pre-clinica portatori di mutazione da famiglie con cardiomiopatia dilatativa e ACE-inibitori (PRECARDIA) di prova che è un multicentre randomised double blind trial (perindopril versus placebo) ha proposto ai partecipanti senza una significativa disfunzione sistolica, ma che sono portatori di mutazione da famiglie con cardiomiopatia dilatativa (qualunque sia il gene sottostante) allo scopo di ritardare o prevenire la disfunzione sistolica. L’iscrizione dei partecipanti è in corso.68
Messaggi chiave per il cardiologo
L’identificazione delle mutazioni nel gene LMNA nella pratica clinica è in rapido aumento, così che i cardiologi sono sempre più frequentemente di fronte a domande difficili riguardanti la gestione ottimale dei pazienti e dei parenti. La sezione seguente riassume brevemente la gestione che proponiamo, che riflette la nostra visione personale e si basa sui dati disponibili e sulla nostra esperienza.
Quando il cardiologo dovrebbe sospettare una laminopatia?
La diagnosi deve essere sospettata in pazienti con DCM e difetto di conduzione (blocco atrioventricolare o disfunzione del nodo del seno) o DCM e muscolo scheletrico anomalia (debolezza muscolare/sprecare, tendine contratture, aumento della creatina chinasi livello) o DCM preceduto di pochi anni prima) da surpa-ventricolare o aritmia ventricolare, qualunque sia il contesto familiare (familiare o forma sporadica).
Come possiamo confermare una laminopatia?
La diagnosi, se sospettata a causa dei criteri di cui sopra, dovrebbe essere confermata da test genetici con l’analisi del gene LMNA. Quando l’analisi di sequenza diretta LMNA convenzionale non identifica una mutazione in pedigree suggestivi, strategie alternative come amplificazione sonda multiplex legatura-dipendente potrebbe essere discusso per rilevare grandi riarrangiamenti genici.69 Diagnosi differenziali includono altri geni come SCN5A, desmin, DMPK (Steinert), distrofina e geni desmosomiali.
Qual è il decorso clinico di una laminopatia?
La malattia è associata ad una prognosi infausta, correlata all’insufficienza cardiaca e alla morte cardiaca improvvisa (causata da difetto di conduzione o aritmia ventricolare). Prima espressione cardiaca comprende difetto di conduzione (AVB tipo 1) o aritmia sopraventricolare, di solito tra i 20 ei 30 anni di età. DCM è comune tra i 30 ei 50 anni di età. L’aritmia ventricolare può verificarsi in vari stadi della malattia. La debolezza muscolare scheletrica o lo spreco possono essere assenti o possono verificarsi in una fase avanzata. Un soggetto può sviluppare solo una parte delle caratteristiche e l’espressione cardiaca o la cronologia può essere diversa tra i parenti all’interno di una determinata famiglia.
Qual è lo Screening che può essere proposto ai Pazienti e ai Parenti?
La diagnosi in un paziente deve portare ad un esame cardiaco regolare compreso elettrocardiogramma (ECG), ecocardiografia, Holter-ECG e test di esercizio. Anche l’esame del muscolo scheletrico e il dosaggio della creatina chinasi sono garantiti. L’esame cardiaco, o test genetico predittivo, viene proposto a tutti i parenti di primo grado all’interno della famiglia (dai 10 ai 12 anni).70
Qual è la terapia che dovrebbe essere attualmente proposta?
Lo sport competitivo dovrebbe essere scoraggiato in tutti i portatori di mutazione LMNA, indipendentemente dallo stadio della malattia e dalla presenza di anomalie cardiache. La disfunzione sistolica miocardica, l’aritmia sopraventricolare e il difetto di conduzione devono essere regolarmente sottoposti a screening e portare a una gestione non specifica (nessuna indicazione specifica per l’impianto di pace maker, ad esempio) tranne l’uso attento di farmaci con effetto cronotropico negativo in assenza di un pace maker. Al contrario, esiste un rischio elevato e precoce di aritmia ventricolare. Il defibrillatore Cardiovertor può essere proposto in presenza di due criteri tra i quattro seguenti: LVEF <45 %, tachicardia ventricolare non sostenuta, sesso maschile e mutazione LMNA non missense. Se solo il genere maschile e la mutazione LMNA non missense sono presenti, la situazione non è tuttavia sufficiente per proporre un defibrillatore. Sebbene sulla base di prove minori, sembra anche possibile proporre l’impianto del defibrillatore in presenza di un difetto di conduzione significativo che richiede un impianto di pace maker.
