D-Lattato, Umana e Ruminanti Metabolismo

Abstract

D-Lattato è normalmente presente nel sangue dei mammiferi a concentrazioni nanomolari a causa di metilgliossale metabolismo; millimolare D-concentrazioni di lattato possono sorgere a causa di eccesso gastrointestinale produzione microbica. Il sovraccarico di grano nei ruminanti, la sindrome dell’intestino corto negli esseri umani e la diarrea nei vitelli possono provocare una profonda acidemia D-lattica, con manifestazioni neurologiche notevolmente simili. In passato, si pensava che il D-lattato fosse escreto principalmente nelle urine e metabolizzato lentamente dall’enzima D-α-idrossi acido deidrogenasi. Studi più recenti hanno riferito che i mammiferi hanno una capacità relativamente elevata per il metabolismo del D-lattato e hanno identificato una presunta D-lattato deidrogenasi dei mammiferi. Sta emergendo anche un crescente corpo di letteratura che descrive l’elevazione subclinica del D-lattato come indicatore di sepsi e trauma. Questo articolo descrive i progressi nella comprensione del metabolismo del D-lattato, dell’acidosi D-lattica nei ruminanti e nell’uomo e dell’elevazione subclinica del D-lattato.

Nuovi sviluppi nella comprensione di mammiferi D-lattato metabolismo e D-acidosi lattica, insieme a diversi articoli recenti suggeriscono l’uso di plasma D-concentrazione di lattato come strumento diagnostico clinico, indicano la necessità di una revisione completa di D-lattato di biochimica.

Il lattato, o 2-idrossipropanoato, fu scoperto nel 1780 da un chimico svedese, Scheele, che lo isolò dal latte acido (1). Il lattato è il più semplice acido idrossicarbossilico ed esiste come 2 stereoisomeri, o enantiomeri, a causa del suo atomo di C2 asimmetrico (Fig. 1). Tipicamente, un enantiomero che ruota la luce in senso orario è chiamato D, per destrorotario, e l’enantiomero che ruota la luce in senso antiorario è chiamato L, per levorotario. Una classificazione alternativa utilizza + e-basata sulla somiglianza della molecola con le 2 forme chirali di gliceraldeide. Di solito le categorizzazioni ( + ) e D sono le stesse per una molecola chirale; tuttavia, il lattato è un’eccezione a queste regole, con un isomero D levorotario e un isomero L destrorotario. Entrambi gli enantiomeri hanno proprietà fisiche e chimiche simili (2). Il lattato ha un pK di 3,86 e si dissocia liberamente a pH fisiologico, producendo un rapporto lact lattato: acido lattico di 3000: 1.

La normale concentrazione sierica di lattato è entirely 1-2 mmol/L ed è considerata interamente L-lattato perché il lattato prodotto dalle cellule di mammifero è quasi tutto di questa forma, ad eccezione del D-lattato formato in concentrazioni nanomolari attraverso la via metilgliossale. Le fonti esogene di D-e L-lattato includono alimenti fermentati come crauti, yogurt e sottaceti e fermentazione microbica nel colon, che in genere non rappresentano una minaccia acido-base (3-5).

L’acidosi L-lattica è relativamente comune, che si verifica principalmente a causa dell’ipossia tissutale, ma anche a causa di farmaci e tossine, errori congeniti del metabolismo e stati patologici sottostanti (6). L’acidosi D-lattica è un evento meno comune; tuttavia, ci sono diverse circostanze in cui il D-lattato può diventare elevato nel sangue sia nei ruminanti che negli esseri umani. Questa recensione discute questi scenari e descrive i recenti studi sull’elevazione subclinica del D-lattato nel diabete e come marker di sepsi, ischemia e trauma.

Biochimica e metabolismo del D-lattato

Metabolismo ed escrezione.

La concentrazione sierica di D-lattato negli adulti sani varia da 11 a 70 nmol/L (5,7–9). L’escrezione urinaria è di µ 0,1 µmol / h (10). L’escrezione di D-lattato è più alta in y 1 della vita e diminuisce di età 4 y (11).

L-lattato viene rapidamente metabolizzato a piruvato dalla L-lattato deidrogenasi nel fegato, ma nei mammiferi è stata segnalata la mancanza di D-lattato deidrogenasi (10,12,13). Si ritiene che il D-lattato sia invece metabolizzato in piruvato dall’enzima D-α-idrossi acido deidrogenasi (EC 1.1.99.6), che metabolizza il D-lattato a circa un quinto della velocità che la L-lattato deidrogenasi metabolizza L-lattato (14). Fino a poco tempo fa, le D-lattato deidrogenasi erano state isolate solo in organismi inferiori (15,16), ma nuovi studi hanno identificato le presunte D-lattato deidrogenasi mitocondriali umane e murine (EC 1.1.1.28) (17,18). I tessuti di bovini e ratti possiedono un notevole utilizzo di D-lattato in vitro (19,20). Nell’uomo, l’infusione parenterale di DL-lattato (3,0 mmol/kg) provoca aumenti di piruvato, alanina, 3-idrossibutirrato e acetoacetato (10).

Il D-lattato è anaplerotico perché il suo trasporto nella membrana mitocondriale provoca la spola di ossaloacetato e malato nel citosol (17). Il trasporto di D-lattato dal citosol alla matrice mitocondriale consente al D-lattato di essere ossidato dalla presunta D-lattato deidrogenasi, che si trova sulla faccia interna della membrana mitocondriale interna (17). Sono stati identificati tre nuovi trasportatori che trasportano il D-lattato attraverso la membrana mitocondriale: il symporter D-lattato/H+, l’antiporter D-lattato/ossoacido e l’antiporter D-lattato/malato (17).

La controversia riguardante il metabolismo e l’escrezione del D-lattato nei mammiferi esiste in letteratura. L’opinione convenzionale è che il D-lattato non è ben metabolizzato dai mammiferi ed è escreto principalmente nelle urine (11,13,21–25). Ciò si basa in gran parte sugli esperimenti di Cori alla fine degli anni ‘ 20 (26), confermati 40 y più tardi (27), dimostrando che il D-lattato è scarsamente metabolizzato e il 30-40% del D-lattato ingerito viene escreto nelle urine, rispetto a nessuno degli isomeri L. Gli esperimenti negli anni 1980 e 1990, usando D-lattato o D-lattato marcato con 14C, hanno confutato i risultati precedenti e hanno stabilito che il D-lattato è effettivamente prontamente metabolizzato (12,28–30), sebbene i risultati precedenti continuino ad essere citati frequentemente e pervadano la letteratura attuale.

Nell’uomo(n = 10) infuso con 1,0–1,3 mmol di sodio DL-lattato/(kg · h), ∼il 90% di D-lattato è stato metabolizzato e il 10% escreto nelle urine (12). A velocità di infusione più elevate di 3,0 – 4,6 mmol / (kg · h), il metabolismo è diminuito a ∼75% della clearance complessiva (12). de Vrese et al. (28) determinato un’emivita di 21 min per il D-lattato nel sangue di esseri umani sani a cui è stato somministrato un carico orale di 6,4 mmol/kg. Raddoppiare questo dosaggio ha aumentato l’emivita del D-lattato a 40 min, molto probabilmente riflettendo la saturazione del metabolismo del D-lattato. Contrariamente agli studi precedenti, solo il 2% del D-lattato somministrato in quell’esperimento è stato escreto nelle urine nelle ore 24 dopo l’ingestione (28). Nei ratti trattati con D-lattato marcato con 14C, il 3,7% della dose totale è stato escreto per via renale, con espirazione di 14CO2 che rappresenta l ‘ 85% dell’escrezione (29). Il dosaggio in quello studio (300 µmol D-lattato di sodio/ratto) era inferiore a quello dell’esperimento di Cori (19 mmol/kg di peso corporeo), ed era somministrato sia per via orale che IP, piuttosto che per sonda gastrica, rendendo difficile il confronto. Tuttavia, quando il dosaggio (13,4 mmol/kg) e il metodo di somministrazione (es.) sono stati contabilizzati in un esperimento successivo, ancora solo lo 0,9% della dose totale è stato escreto per via renale e il 2,4% escreto come metaboliti, con l’espirazione di 14CO2 che rappresenta il 30-45% dell’escrezione (30); Il 54-68% del 14C somministrato non è stato recuperato, probabilmente rappresentando il D-lattato metabolizzato in piruvato o acetil CoA e il D-lattato non assorbito, che è stato escreto nelle feci o metabolizzato dai microbi (30). Il metodo di somministrazione ha rappresentato notevoli differenze nel metabolismo e nell ‘escrezione, con l’ infusione parenterale che ha portato a 14C (8%) molto meno non recuperato rispetto alla somministrazione enterale (54-68%) (30).

Una spiegazione delle disparità tra i primissimi esperimenti e quelli più recenti sono i progressi nelle metodologie disponibili per l’analisi del D-lattato, dai primi saggi colorimetrici non steroidei con bassa sensibilità (31,32), ai più attuali metodi stereospecifici HPLC e capillari elettroforetici (33-36). Inoltre, sono state osservate differenze di specie nel metabolismo del D-lattato. Il riassorbimento renale di D-lattato nell’uomo non è efficiente come nei cani (12,37). Il D-lattato è considerato un isomero fisiologico negli animali coprofagi perché alti tassi di produzione di D-lattato gastrico sono stati riportati in ratti e conigli (29). Anche tra queste 2 specie, sono state osservate differenze nel tasso di ossidazione e nell’escrezione renale di D-lattato (29). I ratti sono stati utilizzati in numerosi studi che definiscono il metabolismo del D-lattato (17,20,26,29,30,38) e forse hanno meno rilevanza per altre specie del previsto. Indagini isotopiche stabili potrebbero chiarire il metabolismo umano del D-lattato.

D-e L-lattato interferiscono reciprocamente nell’assorbimento renale (12). Anche a dosi elevate, il riassorbimento del L-lattato supera sempre il 70% e il riassorbimento del D-lattato non supera mai il 50%, anche a dosaggi molto bassi (12). A concentrazioni plasmatiche di D-lattato superiori a 3,0 mmol / L, il riassorbimento tubulare renale di D-lattato diminuisce fino al 30% (12). Il riassorbimento del lattato avviene contro un gradiente elettrochimico, che indica un riassorbimento attivo (9). Sia L-che D-lattato sembrano utilizzare lo stesso sistema di cotrasporto di sodio, che può contribuire all’interferenza reciproca tra riassorbimento di L – e D-lattato (12). Il riassorbimento tubulare renale del lattato è ridotto dall’aumento del volume delle urine (39). Oh et al. (12) ha proposto che l’acidosi D-lattica possa essere più prevalente nella deplezione di volume.

Il D-lattato viene trasportato dentro e fuori dai vari tessuti attraverso i trasportatori monocarbossilati protoni-dipendenti (MCT-1 a MCT-8)2 (40). Gli MCT sono espressi nella maggior parte dei tessuti, sono stati identificati in retina, muscolo, rene, cellule endoteliali capillari cerebrali, miociti cardiaci, enterociti, epatociti, eritrociti, timociti, placenta e tessuto nervoso e sono stati esaminati ampiamente (40,41). Il D-lattato viene assorbito dalle piccole cellule epiteliali intestinali e del colon (42,43) da MCT-1, che presenta un coefficiente di assorbimento per L-lattato due volte quello per il D-lattato e gli effetti inibitori reciproci (44). Sia i processi assorbenti saturabili che nonsaturabili sono presenti nel digiuno di ratto (45). Il processo saturabile ha una maggiore affinità per L-lattato rispetto al D-lattato, mentre non è presente alcuna differenza tra gli isomeri per il processo non saturabile (45).

Il D-lattato può essere implicato nello sviluppo della malattia metabolica delle ossa in pazienti trattati con nutrizione parenterale a lungo termine per malassorbimento. In uno studio su pazienti a cui era stata somministrata nutrizione parenterale totale per una media di 74 mo, 2 soggetti su 27 avevano un elevato D-lattato nel sangue (1,1 e 2,8 mmol/L). Solo quei 2 soggetti avevano evidenza di osteomalacia; le concentrazioni di vitamina D, fosfato, alluminio e calcio erano normali (46). Sono necessari ulteriori studi per confermare questa associazione e identificare il meccanismo coinvolto.

Via metilgliossale.

Il metilgliossale è prodotto in piccole quantità dal metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine (Fig. 2). A causa della sua natura reattiva e tossica, il metilgliossale deve essere eliminato dal corpo (47). La via della gliossalasi è un processo biochimico che catalizza la conversione del metilgliossale in D-lattato e glutatione attraverso l’intermedio S-D-lattoilglutatione da parte di 2 enzimi: gliossalasi I e gliossalasi II (48,49) (Fig. 2). È una reazione onnipresente nella vita biologica, che si svolge nel citosol di cellule e organelli, in particolare i mitocondri (49). Il D-lattato può essere usato come indicatore del metilgliossale ed è molto più facile da misurare rispetto al metilgliossale instabile (50).

I valori sierici di D-lattato riportati negli studi sulla via metilgliossale sono tipicamente micro o nanomolari e generalmente non contribuiscono all’acidemia. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. In circostanze normali, il lattato non rappresenta una minaccia acido-base perché viene convertito da altri microbi in acetato e altri SCFA (13). Il principale vantaggio di questi acidi organici nel tratto gastrointestinale è quello di fornire un combustibile per il metabolismo ossidativo e il pompaggio di ioni per le cellule mucose del colon (13). Il propionato assorbito viene eliminato dal fegato e convertito in glucosio, trigliceridi o anidride carbonica e il butirrato viene ossidato dalle cellule della mucosa del colon per la produzione di ATP (4). Il colon è protetto da grandi afflussi di carboidrati regolando lo svuotamento gastrico e l’efficace digestione e assorbimento intestinale.

Acidosi D-lattica

L’acidosi D-lattica è un raro evento metabolico nell’uomo, ma è occasionalmente osservata come conseguenza della sindrome dell’intestino corto (SBS). Si verifica anche nei ruminanti dopo la sovralimentazione del grano, la fermentazione ruminale inappropriata del latte e come sequela alla diarrea nei vitelli neonatali. Recentemente abbiamo identificato una grave acidosi D-lattica in un gatto con insufficienza pancreatica, una scoperta che è particolarmente interessante perché i gatti sono veri carnivori (52). L ‘ acidosi D-lattica è stata definita come acidosi metabolica accompagnata da un aumento del D-lattato sierico ≥ 3 mmol/L (53). La produzione, l’accumulo e l’acidosi del D-lattato sono causati dall’eccessiva fermentazione gastrointestinale dei carboidrati da parte dei lattobacilli o dalla produzione endogena da glicole etilenico ingerito e dalla successiva incapacità del corpo di eliminare adeguatamente il D-lattato.

Sindrome dell’intestino corto.

Una varietà di disturbi richiede un intervento chirurgico, tra cui difetti congeniti, enterocolite necrotizzante, obesità morbosa, volvolo midgut, cancrena e trauma. I pazienti che hanno avuto un’ampia resezione dell’intestino tenue, lasciando un intestino < 150 cm di lunghezza sono a rischio di vari disturbi metabolici e nutrizionali e sono classificati come aventi SBS (54). SBS causa compromissione della digestione di proteine, grassi, carboidrati, vitamine, liquidi, elettroliti e minerali (54). Diarrea, disidratazione, disturbi acido/base e carenze nutrizionali sono comuni e spesso richiedono nutrizione parenterale totale (54). L’acidosi D-lattica in SBS è stata descritta per la prima volta nel 1979 (55).

L’acidosi D-lattica è associata ad effetti neurotossici e i sintomi si manifestano a concentrazioni sieriche > 2,5-3 mmol / L (53). I pazienti con acidosi D-lattica hanno disfunzione neurologica caratterizzata da atassia, disturbi del linguaggio e confusione, in associazione con un elevato divario anionico acidosi metabolica (54,56). I pazienti possono anche avere episodi di sonnolenza, allucinazioni, goffaggine, nistagmo, visione offuscata, oftalmoplegia, disorientamento, vertigini, letargia, irritabilità eccessiva e comportamento abusivo, che possono durare da poche ore a diversi giorni (53). In uno studio, 16 dei 33 pazienti con by-pass del digiuno hanno riportato sintomi compatibili con l’encefalopatia da D-lattato dopo l’intervento chirurgico (57). Il by-pass Jejunoileal non è più ampiamente praticato come chirurgia bariatrica, a causa di gravi conseguenze metaboliche e nutrizionali (58).

La patogenesi dell’acidosi D-lattica in SBS è ben chiarita (59). Un intestino tenue corto o bypassato causa una cattiva digestione dei carboidrati, che porta alla consegna di zuccheri al colon. Inizialmente, ha aumentato i risultati di produzione di acido organico, riducendo il pH nel lume del colon. Questo ambiente acido consente ai lattobacilli resistenti agli acidi di crescere preferenzialmente, con la produzione fermentativa di D-e L-lattato. Il D-lattato si accumula sistemicamente, in seguito all’assorbimento di entrambi gli enantiomeri (59). Quando il tasso di produzione di D-lattato supera la capacità del corpo per il metabolismo e l’escrezione, l’acido D-lattico si accumula nel sangue e l’acidemia e l’acidosi metabolica risultano. Alcuni lattobacilli producono anche l’enzima DL – lattato racemasi, che contribuisce ulteriormente all’eccesso di D-lattato convertendo L-lattato in D-lattato (23,59).

Il trattamento dell’acidosi D-lattica in SBS comporta l’infusione di bicarbonato e liquidi, l’evitamento di carboidrati e la somministrazione di antibiotici non assorbibili per via orale. Sebbene ampiamente utilizzati, gli antibiotici possono indurre l’acidosi D-lattica nei pazienti con SBS promuovendo la crescita eccessiva di microbi produttori di D-lattato resistenti (60). La risoluzione rapida è possibile con la brusca cessazione dell’assunzione orale (22,61). La nutrizione parenterale a lungo termine viene spesso somministrata, fino a quando l’adattamento dell’intestino tenue residuo consente la nutrizione enterale (22). È stato raccomandato di evitare il consumo di Lactobacillus acidophilus (55) e la sostituzione dei lattobacilli esistenti con specie probiotiche che producono solo L-lattato ha avuto successo di recente (62,63). Sebbene al momento non esistano dati su questo argomento, può anche essere prudente per i pazienti con SBS evitare i prebiotici.

I sintomi neurologici osservati nell’acidosi D-lattica non sono ben compresi e sono necessarie ulteriori ricerche in questo settore. Altri tipi di acidosi, inclusa l’acidosi L-lattica, non presentano tali sintomi, suggerendo che il D-lattato stesso può essere neurotossico. Il D-lattato è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (64) ed è stato dimostrato di essere presente nel liquido cerebrospinale di un paziente con acidosi D-lattica (65). L’ingresso nel cervello avviene attraverso la diffusione attraverso un meccanismo non naturale (66). In alternativa, altri prodotti di fermentazione microbica in eccesso possono produrre questi sintomi; le possibilità includono formiato, succinato, istamina, tiramina, endotossine ed etanolo, sebbene quest’ultimo non sia stato trovato nel sangue dei pazienti SBS (53,57,67). L’origine dell’encefalopatia associata all’acidosi D-lattica rimane dubbia.

Acidosi ruminale.

Il colon e il rumine sono entrambi organi fermentativi, con pH, flora e potenziale redox comparabili (68). Proprio come l’acidosi D-lattica in SBS, l’acidosi ruminale deriva dall’eccessiva fermentazione dei carboidrati da parte di microbi anaerobici nel rumine ed è riportata ampiamente nei bovini (67,69–71), e anche in pecore, capre, camelidi e bufali (67,72–74).

La sovralimentazione intenzionale o accidentale di cereali o alimenti contenenti zucchero ai ruminanti provoca grave acidosi D-lattica, che può essere acuta o cronica. L’acidosi ruminale acuta provoca danni agli epiteli ruminali e intestinali con successiva disidratazione. L’acidosi cronica provoca una riduzione dell’assunzione, dell’assorbimento dei nutrienti e delle prestazioni (70). Un sovraccarico di carboidrati facilmente digeribili nel rumine e la successiva overfermentazione provoca un aumento della produzione di SCFA e DL-lattato (8,71). Le concentrazioni ruminali di DL-lattato possono superare i 300 mmol / L e portare a concentrazioni sieriche di DL-lattato fino a 25 mmol/L (71). Alte concentrazioni sieriche di D-lattato sono associate a neurotossicità e sintomi tipici di atassia, letargia e nistagmo (67,71). La fermentazione del colon può anche contribuire all’acidemia nei ruminanti sovralimentati (75).

Il trattamento dell’acidosi ruminale comporta generalmente la sospensione del mangime. Inibire i microbi che producono lattato o migliorare quelli che consumano lattato usando ceppi probiotici sono strategie che stanno guadagnando popolarità (70,76).

I vitelli neonatali, come i ruminanti adulti, hanno uno stomaco a 4 camere, costituito da rumine, reticolo, omaso e abomaso. Il reticulorumen del vitello è generalmente non funzionale fino a ∼28 d dell’età ed il cibo liquido passa direttamente nell’abomaso via la scanalatura esofagea. L’acidosi D-lattica è un componente importante dell’acidemia nei vitelli diagnosticati come bevitori ruminali (77,78). Si ipotizza che il raggruppamento del latte nel rumine, sia come risultato di un’assunzione eccessiva o di un malfunzionamento del solco esofageo, porti alla fermentazione ruminale del lattosio e dell’acidosi D-lattica. Recentemente è stata dimostrata la presenza di una grave acidosi D-lattica sistemica nei giovani vitelli a cui sono stati somministrati 3 L/d di latte per via intraruminosa (79).

Esistono controversie riguardanti la capacità del rumine di assorbire il lattato. Sia gli studi in vitro che in vivo indicano un’alta concentrazione di assorbimento di D – e L-lattato dal rumine (43,67,71). L’epitelio ruminale esprime MCT-1 su entrambe le membrane apicali e basali, che rimuovono lattato e protoni dal rumine al citosol e nel sangue (80). Tuttavia, altri studi hanno rilevato che né L-né D-lattato vengono assorbiti dal cieco o dal rumine delle pecore (81), ma piuttosto nell’intestino tenue (42). È stato postulato che il lattato non può essere assorbito attraverso il rumine a pH < 4.0 (82), ma ciò non è stato dimostrato in un’ulteriore indagine che non ha trovato alcuna impedenza di assorbimento ruminale di D-lattato per diminuzione del pH (83).

Acidosi D-lattica nei vitelli diarroici.

Storicamente, l’acidosi nei vitelli diarroici è stata causata dalla perdita di bicarbonato nelle feci e dall’accumulo di L-lattato nel sangue (84). È stato teorizzato che la disidratazione indotta da diarrea ha provocato l’ipossia tissutale e, di conseguenza, la respirazione anaerobica. Fino a poco tempo fa, il L-lattato era considerato il principale acido organico presente nel sangue dei vitelli diarroici (85). L’insorgenza documentata di acidemia in vitelli ben idratati ha portato a indagini su altre potenziali produzioni di acidi organici (84,86). Ora è noto che il D-lattato rappresenta ∼64% dell’aumento totale degli acidi organici, misurato dal gap anionico (87,88). I vitelli possono avere concentrazioni estremamente elevate di D-lattato, fino a 25 mmol/L (87,88). Inoltre, la produzione di D-lattato si verifica principalmente nell’intestino crasso dei vitelli diarroici, con alcuni vitelli che producono anche un eccesso di D-lattato nel rumine (88). Il meccanismo è probabilmente simile a quello documentato per l’acidosi D-lattica in SBS negli esseri umani, tranne che l’eziologia del malassorbimento è l’atrofia dei villi indotta da infezione virale piuttosto che la rimozione chirurgica dell’intestino tenue. Il fallimento della scanalatura esofagea può verificarsi in quei vitelli con fermentazione del rumine in eccesso; ulteriori studi sono necessari per chiarire questa possibilità. L’assorbimento di D-lattato dal lume intestinale, tramite MCT-1 protone-dipendente, può essere migliorato a causa dell’elevata concentrazione di protoni prodotti dall’eccesso di fermentazione batterica. Questo, insieme con ridotta funzione di barriera da invasione patogeno e processi infiammatori, può portare ad un maggiore assorbimento di D-lattato e il sangue estremamente elevato D-lattato presente in alcuni vitelli diarroici. La disidratazione è anche comune nei vitelli diarroici e può compromettere la rimozione renale di ioni idrogeno dal sangue, esacerbando l’acidemia.

Esiste la possibilità, sebbene non sia stata descritta, che uno scenario simile possa verificarsi nei monogastrici diarroici, inclusi gli esseri umani. L’atrofia dei villi e il malassorbimento si verificano certamente negli esseri umani affetti da diarrea virale, ma non è noto se vi sia una fermentazione sufficiente a causare l’accumulo di D-lattato in eccesso. L’acidosi metabolica è stata identificata nella diarrea rotavirale umana ed è stata attribuita al malassorbimento dei carboidrati; tuttavia, l’identità degli acidi non è stata determinata (89).

Elevazione subclinica del D-lattato

Diabete.

Nei ratti, il tasso di produzione di D-lattato nei tessuti con assorbimento di glucosio insulino-indipendente aumenta in condizioni iperglicemiche (38). In quello studio, i ratti diabetici e affamati avevano concentrazioni significativamente più elevate di D-lattato nel plasma, nel fegato e nel muscolo scheletrico rispetto ai ratti sani (38). La concentrazione di metilgliossale era significativamente elevata nel plasma, ma depressa nel fegato e nei muscoli dei ratti affamati e diabetici, rispetto ai ratti sani. Christopher et al. (48) ha riferito che l’aumento del D-lattato sierico è associato alla chetoacidosi piuttosto che all’iperglicemia, suggerendo che il metabolismo dei chetoni da parte dei citocromi epatici può essere una delle principali fonti di metilgliossale nei pazienti diabetici. I pazienti diabetici hanno circa il doppio delle concentrazioni ematiche di D-lattato (28 µmol/L) dei soggetti normali (13 µmol/L) (50). Gli enzimi coinvolti nel metabolismo del metilgliossale sono elevati nei pazienti diabetici, tra cui aldoso reduttasi, gliossalasi I e gliossalasi II (90). Complicanze del diabete, inclusa retinopatia (91), nefropatia (92) e neuropatia (93) sono state attribuite a prodotti avanzati di glicazione, incluso metilgliossale. Clinicamente, è improbabile che il D-lattato svolga un ruolo importante nei pazienti diabetici perché le concentrazioni plasmatiche sembrano essere subcliniche in termini di neurotossicità o squilibrio acido-base.

Infezione, ischemia e shock traumatico.

L’infezione, l’ischemia ed il trauma tutti provocano le concentrazioni significativamente elevate del D-lattato del sangue. La maggior parte di queste circostanze produce una concentrazione di D-lattato che non provoca acidosi o sintomi neurologici; in genere, si osserva una concentrazione < 1 mmol/L.

Vari batteri patogeni producono D-lattato, tra cui Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella polmonite e Staphylococcus aureus (94). L’uso del D-lattato come marker per l’infezione è stato proposto nel 1986 (94). Infatti, la concentrazione di D-lattato nel sangue venoso come predittore nella diagnosi di appendicite ha un tasso falso negativo inferiore rispetto alla proteina C-reattiva o alla conta dei leucociti (95). Il D-lattato plasmatico è un marker sensibile per l’insufficienza intestinale e l’endotossemia nei pazienti con cirrosi, probabilmente a causa della compromissione della funzione barriera intestinale (96). I ratti con peritonite da polmonite da K. indotta sperimentalmente sviluppano un’acidemia transitoria, ma grave, D-lattica (25,6 mmol/L 6 h postinfezione) (94). Nella meningite batterica, tuttavia, il liquido cerebrospinale D-lattato ha dimostrato di essere un cattivo indicatore di infezione, sebbene si verifichino lievi aumenti (97).

Nei pazienti critici con shock settico, l’ischemia intestinale provoca aumenti correlati delle concentrazioni sieriche di D-lattato e della pressione parziale di CO2 intramucosa gastrica (PgCO2) (98). Nessuna relazione tra PgCO2 e L-lattato era evidente in questa popolazione, anche se in uno studio precedente su suini, shock emoragico e L-lattato sistemico erano correlati (99). La necrosi profonda della mucosa si è verificata presto dopo la rianimazione, implicando il fallimento della barriera mucosa come probabile causa dell’assorbimento di D-lattato (100). I pazienti con ischemia mesenterica a laparotomia avevano concentrazioni di D-lattato significativamente elevate rispetto ai pazienti operati per un addome acuto senza ischemia intestinale (ad esempio, pancreatite, diverticolite, aderenze, cistifellea gangrenosa); in questi pazienti, il D-lattato è un marker di ischemia più affidabile di un esame fisico (101).

Il trauma può anche provocare un elevato D-lattato sierico. Nei suini, le lesioni da arma da fuoco non viscerali provocano alte concentrazioni plasmatiche di endotossina e D-lattato e necrosi a livello del villo ileo, anche in assenza di shock emorragico (102). Nei ratti, ischemia intestinale, grave ustione (30% superficie corporea totale), e pancreatite necrotizzante acuta tutti i risultati in elevata D-lattato (fino a 0,65 mmol/L) (103).

L’uso del D-lattato come aiuto diagnostico nella pratica clinica richiederà la disponibilità di un saggio di D-lattato. Generalmente, questo non è il caso e, quando disponibili, le tecniche sono spesso basate sul saggio enzimatico D-lattato deidrogenasi, che ha numerose fonti di errore e non è adeguatamente sensibile ai cambiamenti micromolari osservati nell’infezione o nella sepsi (35).

In conclusione, il D-lattato, sebbene generalmente considerato l’isomero “non fisiologico” del lattato, ha un ruolo importante in numerosi aspetti del metabolismo monogastrico e dei ruminanti, è clinicamente importante in una varietà di condizioni di sovraccarico di nutrienti malassorbenti o gastrointestinali e può essere importante in alcuni tipi di sepsi. È necessaria un’ulteriore delucidazione del metabolismo del D-lattato, in particolare per identificare le differenze di specie. I probiotici possono mantenere la promessa per l’uso nella prevenzione o nel trattamento dell’acidosi D-lattica in SBS e nei ruminanti sovralimentati o diarroici. L’uso clinico del D-lattato come aiuto diagnostico per ischemia o infezione dipenderà dall’accesso a saggi affidabili di D-lattato, attualmente non ampiamente disponibili in cliniche e ospedali.

LETTERATURA CITATA

Abbreviations

• MCT

  monocarboxylate transporters

• PgCO2

  gastric intramucosal CO2 partial pressure

• SBS

  short-bowel syndrome