WRS è caratterizzata da un aspetto invecchiato alla nascita e da carenza o assenza dello strato di grasso sotto la pelle (lipoatrofia sottocutanea). Di conseguenza, la pelle può apparire insolitamente sottile, fragile, secca, lucida, rugosa e invecchiata. Alcune vene e muscoli possono essere anormalmente prominenti, in particolare quelli della fronte. Per ragioni sconosciute, come infanti colpiti età, depositi anormali di grasso possono accumularsi sotto la pelle (sottocutaneo) nelle zone inferiori (caudale) del corpo, in particolare intorno ai glutei, le aree intorno ai genitali e l’ano (zona anogenitale), e l’area tra le costole e fianchi (fianchi). Inoltre, nei neonati e nei bambini con il disturbo, l’addome può apparire insolitamente grande e prominente.
Nei soggetti con WRS, possono verificarsi ritardi di crescita prima della nascita (ritardo della crescita intrauterina), in particolare durante gli ultimi tre mesi (terzo trimestre) di sviluppo fetale. I ritardi di crescita continueranno bene dopo la nascita (postnatale). I pazienti con WRS anche sperimentare scarso aumento di peso, e il fallimento di prosperare attraverso la loro vita. Inoltre, in alcuni casi, i neonati affetti possono avere difficoltà di deglutizione (disfagia) e di alimentazione che possono contribuire a ritardi di crescita e incapacità di prosperare.
In WRS può verificarsi un progressivo deterioramento neurologico. I sintomi specifici possono variare da persona a persona in quanto gli individui affetti potrebbero non avere tutti i sintomi elencati di seguito.
Neonati e bambini con WRS hanno anche anomalie distintive della testa e del viso (cranio-facciale). In molti individui affetti, il punto debole nella parte anteriore del cranio (anteriore) può essere anormalmente grande e largo e la sua chiusura può essere insolitamente ritardata. Gli spazi fibrosi tra le altre ossa del cranio (suture craniche) possono anche essere anormalmente ampi. Inoltre, nei neonati con il disturbo, le ossa della fronte (ossa frontali) e dei lati del cranio (ossa parietali) sono anormalmente prominenti (bossing frontale e bi-parietale), mentre le ossa facciali sono insolitamente piccole e sottosviluppate (ipoplasiche).
Tali anomalie possono far apparire la testa insolitamente grande (pseudoidrocefalo). Nei neonati e nei bambini affetti, le anomalie facciali distintive possono includere una bocca insolitamente piccola (microstomia); un mento prominente e orecchie basse che sono anormalmente angolate verso la parte posteriore della testa (angolata posteriormente). Le caratteristiche facciali appaiono in genere insolitamente piccole rispetto alla fronte e ai lati del cranio. Inoltre, i bambini affetti possono avere un naso insolitamente piccolo, distintamente” a forma di becco ” che diventa più pronunciato con l’avanzare dell’età.
Nella maggior parte dei neonati e dei bambini con WRS, sono presenti anche ulteriori anomalie craniofacciali. I neonati affetti possono avere da due a quattro denti anteriori (incisivi neonatali), che cadono durante il corso della prima infanzia. Lo sviluppo successivo dei denti (dentizione) è ritardato e compromesso. Inoltre, nei neonati e nei bambini con il disturbo, le palpebre inferiori possono abbassarsi o girare verso l’esterno (ectropion), esponendo le mucose sottili e delicate che rivestono le palpebre e una parte dei bulbi oculari (congiuntiva). In un paziente, è stato descritto anche l’entropione spastico, una condizione in cui la palpebra si gira verso l’interno in modo che le ciglia e la pelle si sfregino contro la superficie dell’occhio. Una caratteristica interessante in alcuni casi è che le palpebre inferiori possono coprire più della metà inferiore del bulbo oculare come se le palpebre si trovassero più in alto del previsto. I neonati e i bambini affetti possono anche avere capelli, sopracciglia e ciglia del cuoio capelluto insolitamente radi. (ipotricosi). In una famiglia con tre fratelli affetti, sono state notate anche varie anomalie oculari tra cui cataratta, cornea torbida, perforazione della cornea e microftalmia (dimensioni insolitamente piccole dell’occhio).
Neonati e bambini con WRS possono anche presentare anomalie distintive che interessano mani, piedi, braccia e gambe (estremità). Le braccia e le gambe sono anormalmente sottili, le mani e i piedi sono sproporzionatamente grandi; e le dita delle mani e dei piedi sono lunghe con unghie insolitamente piccole, incompletamente sviluppate (atrofiche) o ispessite (distrofiche). Le articolazioni sono spesse e rigide, specialmente nelle spalle, nei gomiti e nelle ginocchia. Recenti studi MRI (risonanza magnetica) hanno confermato la presenza di quantità normali di grasso troncale sottocutaneo e una marcata perdita di grasso dal viso e dalle estremità distali. L’assottigliamento osseo (osteopenia) può predisporre a fratture ossee. Anche la trasformazione delle cellule progenitrici ossee in ossa (osteoblasti) e cellule cartilaginee (condrociti) è compromessa. La mancanza di capacità di differenziazione cellulare nei pazienti con WRS può essere responsabile dell’aspetto clinico e dei sintomi di questa rara malattia.
La maggior parte dei neonati e dei bambini con il disturbo hanno anche vari gradi di disabilità intellettiva, che possono variare da lieve a grave. Tuttavia, alcuni bambini hanno dimostrato uno sviluppo mentale quasi normale. Durante l’infanzia, gli individui affetti possono iniziare a sperimentare anomalie neurologiche e neuromuscolari progressive. Nella maggior parte dei pazienti, ci sono gravi ritardi nell’acquisizione di abilità che richiedono il coordinamento delle attività fisiche e mentali (ritardo psicomotorio). Inoltre, in molti casi, neonati e bambini con il disturbo non hanno il controllo della testa, mostrano una diminuzione del tono muscolare (ipotonia) e hanno una ridotta capacità di coordinare i movimenti volontari del torace e delle aree addominali (atassia troncale). Ad esempio, possono avere difficoltà a controllare la gamma di movimenti durante determinate azioni muscolari e possono sperimentare tremori ritmici e involontari durante l’esecuzione di determinati movimenti (tremore di intenzione). I neonati e i bambini con il disturbo possono anche sperimentare movimenti rapidi, involontari e orizzontali degli occhi (nistagmo orizzontale) e chiarezza limitata (acuità) della vista. I neonati possono avere disfonica, cavallo piangere e bambini più grandi possono avere una voce acuta insolita.
Inoltre, i ricercatori hanno riferito che il deterioramento neurologico osservato in alcuni individui con WRS può essere associato alla perdita della guaina mielinica dalle fibre nervose (demielizzazione) all’interno della sostanza bianca del cervello (ad esempio, leucodistrofia sudanofila pura). La mielina è una sostanza grassa biancastra che forma un involucro protettivo o “guaina” attorno a determinate fibre nervose (assoni) e funge da isolante elettrico, consentendo l’efficace trasmissione degli impulsi nervosi. La “sostanza bianca” all’interno del cervello e del midollo spinale (sistema nervoso centrale) consiste principalmente di fasci di fibre nervose mielinizzate. La maggior parte dei pazienti con WRS non ha avuto leucodistrofia all’età accertata. Sono state riportate malformazioni di Dandy Walker e ventricolomegalia, calcificazione dei gangli della base e agenesia del corpo calloso.
La mancanza di tessuto adiposo sottocutaneo ha spinto i ricercatori a confrontare i WRS con la sindrome da lipodistrofia generalizzata (Berardinelli). Gli studi di laboratorio, tuttavia, in quei casi esaminati, non hanno mostrato alcun aumento del glucosio a digiuno, dei lipidi o dell’insulina, come ci si aspetterebbe nella sindrome di Berardinelli. Alcuni pazienti, tuttavia, avevano livelli elevati di trigliceridi. I cuscinetti grassi sono localizzati sul fianco, piuttosto che sui glutei, che è specifico per questa sindrome, ma può anche essere visto nella sindrome da glicoproteina carente di carboidrati (CDG). Gli individui con WRS possono anche sviluppare anormale curvatura laterale della colonna vertebrale (scoliosi). Inoltre, neonati e bambini con WRS sono spesso soggetti a infezioni respiratorie ricorrenti, che possono causare complicazioni pericolose per la vita.
In uno dei pochi casi in cui è stata eseguita la patologia post mortem, è stata riscontrata un’assenza quasi totale del mesentere, un tessuto che ancorava l’intestino tenue alla parte posteriore della parete addominale, e l’assenza del mesocolon, il tessuto che fissa la porzione trasversale dell’intestino crasso.
