Di Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Introduzione
La colchicina è un farmaco ampiamente prescritto ed efficace per il trattamento dell’artrite gottosa. Piante come il croco autunnale o lo zafferano del prato (Colchicum autumnale) e il giglio di gloria (gloriosa superba) contengono alcaloidi della colchicina. La colchicina è un inibitore mitotico che termina la divisione cellulare e si pensa che abbia un effetto antinfiammatorio come inibitore della migrazione dei leucociti e della secrezione di glicoproteine infiammatorie. I pazienti con tossicità da colchicina presentano inizialmente sintomi gastrointestinali di nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. I sintomi ritardati della tossicità della colchicina comprendono convulsioni, aritmia cardiaca, ipotensione, shock, coagulopatia, pancitopenia e insufficienza respiratoria, renale ed epatica. La morte si verifica più comunemente in due periodi successivi all’ingestione: entro 48 ore a causa di insufficienza multiorgano e successivo collasso cardiovascolare, o da tre a sette giorni dopo l’ingestione a causa di sepsi.
Presentazione del caso
Una donna di 78 anni si è presentata al Pronto Soccorso (ED) con una storia di nausea, vomito, dolore addominale e diarrea per tre giorni. Una settimana prima dell’arrivo nella DE il paziente è stato dimesso dall’ospedale per una malattia sconosciuta. Non era sicura dei nomi delle sue medicine, ma ammette di prendere alcune ” pillole per il dolore.”La sua storia medica passata è significativa per l’artrite e non ha allergie ai farmaci noti.
Mentre nella DE il paziente è diventato tachicardico, ipotensivo con una pressione arteriosa sistolica di 50-60 mmHg e ha avuto un arresto respiratorio. È stata rianimata con successo e trasferita nell’unità di terapia intensiva intubata e ventilata. A causa della sua ipotensione, è stata iniziata con infusioni di dopamina, epinefrina e vasopressina con i seguenti segni vitali: pressione sanguigna di 116/88 mmHg, frequenza cardiaca di 106 battiti al minuto e temperatura di 94,4 gradi. All’esame fisico non rispondeva agli stimoli dolorosi, la pelle era fresca e secca e le pupille erano a metà posizione e non reattive. I suoni intestinali erano normali e i polmoni erano chiari bilateralmente.
risultati di Laboratorio, incluso il sodio 131 meq/L, potassio 5.0 meq/L, cloruro di 91 meq/L, biossido di carbonio 17 meq/L, azoto ureico nel sangue 63 mg/dL, creatinina sierica 4,4 mg/dL di glucosio 91 mg/dL, globuli bianchi 1700 cellule/mcL, emoglobina 13.1 gm/dL, piastrine segnalato come blocchi, CPK 834 UI/L, CK-MB 13.6 UI/L, troponina < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, piastrine 93.000 / cmm, PT 19 secondi, PTT 39,5 secondi, INR 1,9 e CPK 2983.
Un’ulteriore storia ha rivelato che la paziente era stata dimessa dall’ospedale una settimana fa dopo un episodio di artrite gottosa acuta per il quale le era stata prescritta la colchicina 0,6 mg due volte al giorno. La quantità totale di colchicina ingerita la settimana prima dell’arrivo nella DE non era disponibile. Dopo più arresti cardiaci, la famiglia ha ritirato il supporto ventilatorio.
Domande
- Quali segni, sintomi e storia dovrebbero sollevare l’indice di sospetto di un clinico per la tossicità della colchicina in questo caso?
- I segni e i sintomi riscontrati da questo paziente erano coerenti con le diverse fasi della tossicità della colchicina?
- Esiste un antidoto per l’avvelenamento da colchicina?
Epidemiologia
L’uso primario della colchicina è nella prevenzione e nel trattamento delle esacerbazioni dolorose dell’artrite gottosa. Più di due milioni di americani soffrono di gotta e fattori di rischio includono la storia familiare, l’obesità e il consumo regolare di bevande contenenti alcol. La gotta deriva da un aumento dei livelli di urato e acido urico più comunemente dovuto alla diminuzione dell’eliminazione renale. Anche se i pazienti possono avere alti livelli di urato per molti anni, l’insorgenza di episodi di artrite gottosa acuta è in genere dopo l’età di trent’anni. La gotta indotta da farmaci può derivare da diuretici, ciclosporina, niacina o levodopa poiché tutti questi agenti sono noti per ridurre l’eliminazione degli urati. L’eccesso di urato provoca la deposizione di cristalli di acido urico nelle articolazioni e nel liquido sinoviale. Questo stimola la mobilizzazione dei leucociti polimorfonucleati (PMN) e di altri mediatori infiammatori alle articolazioni colpite, più comunemente l’alluce o il gomito, con conseguente forte dolore, gonfiore e un episodio di gotta.
Per il trattamento della gotta, la dose raccomandata di colchicina è da 0,5 a 1,2 mg per via orale all’inizio dei sintomi seguiti da 0,5-0,6 mg ogni due ore fino a quando il dolore non viene alleviato o si sviluppano nausea, vomito o diarrea. I sintomi generalmente si attenuano entro dodici ore e si risolvono entro 48-72 ore. La colchicina è disponibile anche in una formulazione endovenosa somministrata come 2 mg all’inizio dei sintomi, quindi 0,5 mg ogni sei ore fino al miglioramento dei sintomi fino a una dose massima di 4 mg in un periodo di 24 ore. Nel 2000, l’errata etichettatura della colchicina per via endovenosa come 0,5 mg / mL invece di 5 mg/mL ha portato a due casi di tossicità multiorgano significativa e prolungata. Per i pazienti che presentano frequenti episodi di artrite gottosa, la dose di profilassi raccomandata è fino a 2 mg per via orale al giorno in dosi divise da due a tre volte al giorno.
Gli alcaloidi della colchicina si trovano nelle piante Colchicum autumnale (croco autunnale, noto anche come zafferano di prato) e Gloriosa superba (giglio di gloria). Meno tossicità è riportata dalle piante contenenti colchicina rispetto al farmaco. Il croco autunnale e lo zafferano dei prati sono originari dell’Inghilterra, dell’Europa e dell’Africa, ma sono coltivati in tutti gli Stati Uniti e in Canada. I semi possono contenere fino a 0.8% colchicina, il corm (gambo) fino allo 0,6% e fiori 0,1%. La tossicità della colchicina può derivare dall’ingestione di materiale vegetale essiccato. Il giglio di gloria può essere coltivato negli Stati Uniti ma è originario dell’Africa e dell’Asia tropicale. I tuberi contengono circa 6 mg di colchicina per 10 grammi di tubero.
Fisiopatologia
L’efficacia della colchicina nel trattamento della gotta è dovuta alla sua capacità di diminuire la risposta dei granulociti e di altre cellule infiammatorie. La colchicina non diminuisce la produzione di urato, aumenta l’escrezione di urato renale o possiede proprietà analgesiche. La colchicina inibisce la divisione cellulare all’inizio della metafase interferendo con i fusi mitotici e la trasformazione sol-gel nelle cellule divisorie e non divisorie. Ciò inibisce la motilità, il metabolismo e la capacità chemiotattica dei leucociti e alla fine provoca la morte cellulare. La colchicina ha anche dimostrato di ridurre i livelli di mediatori infiammatori, come l’istamina, per ridurre ulteriormente la dolorosa risposta infiammatoria alla deposizione di cristalli di acido urico. Gli effetti anti-mitotici della colchicina non sono specifici per i granulociti e influenzano tutte le linee cellulari con conseguente tossicità multiorgano. Il tasso di mortalità per la tossicità della colchicina è stimato al dieci per cento con ingestioni superiori a 0,5 mg/kg e può arrivare fino al 100% con ingestioni superiori a 0,8 mg/kg.
Presentazione clinica
Esistono fasi precoci e tardive di tossicità da colchicina. Come inibitore mitotico, gli effetti tossici della colchicina sono osservati per la prima volta nelle cellule rapidamente proliferanti dell’epitelio gastrointestinale. Entro due o dodici ore dall’ingestione o dalla somministrazione di colchicina endovenosa, si possono osservare nausea, dolore addominale, vomito e diarrea con conseguenti perdite di liquidi significative. Possono verificarsi squilibrio elettrolitico e ipotensione.
Il fallimento multiorgano segue la fase iniziale dell’avvelenamento da colchicina e generalmente si verifica entro otto-72 ore dall’ingestione. Sono stati riportati shock, delirio, convulsioni, infarto del miocardio, aritmia cardiaca, edema polmonare, rabdomiolisi, coagulopatia, acidosi, paralisi ascendente, insufficienza epatica e renale. La pancitopenia si sviluppa con nadir della conta dei globuli bianchi e successiva sepsi da tre a sette giorni dopo i sintomi iniziali. I pazienti in genere non si riprendono da tossicità significativa fino a sette-dieci giorni dopo l’ingestione.
Neuromiopatie sensoriali e motorie, paretesie e altre tossicità neurologiche sono state tutte riportate dopo il recupero dalla seconda fase di avvelenamento da colchicina. In alcuni casi questi sintomi sono persistiti più di un anno.
Diagnosi
Si deve sospettare una diagnosi di avvelenamento da colchicina in pazienti di età superiore ai trent’anni con una storia di artrite o gotta che presentino sintomi gastrointestinali precoci di nausea, vomito e diarrea o insufficienza multisistemica che suggeriscano una presentazione tardiva. Molti medici prescrivono la colchicina da assumere fino a quando la gotta non si risolve o si sviluppano sintomi di nausea, vomito e diarrea. Questa raccomandazione può causare sovradosaggio involontario e, in combinazione con la mancanza di proprietà analgesiche della colchicina e il potenziale ritardo di 12 ore nel sollievo dai sintomi della gotta, molti pazienti potrebbero non cercare il trattamento fino a quando non si sviluppa una significativa tossicità d’organo.
I valori di laboratorio utili nella diagnosi e nella gestione dell’avvelenamento da colchicina includono elettroliti, azoto ureico nel sangue, creatinina sierica, glucosio e conta ematica completa (CBC) con differenziale. Se si sviluppa una tossicità multisistemica significativa, devono essere monitorati i gas del sangue arterioso, l’elettrocardiogramma, il pannello di coagulazione, i test di funzionalità epatica, la creatinfosfochinasi (CPK), la troponina e l’analisi delle urine. I pazienti asintomatici devono essere osservati per almeno otto ore per lo sviluppo di vomito, diarrea e altri sintomi gastrointestinali iniziali. Qualsiasi paziente sintomatico con sospetto avvelenamento da colchicina deve essere sottoposto a monitoraggio cardiovascolare continuo fino alla risoluzione dei sintomi a causa della potenziale tossicità multiorgano significativa, incluse le aritmie cardiache. I pazienti che guariscono dalla tossicità iniziale della colchicina devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e possono aver bisogno di un CBC da tre a sette giorni dopo l’ingestione a causa della possibilità di pancitopenia ritardata.
Trattamento
Sebbene il carbone sia potenzialmente utile nel prevenire l’assorbimento della colchicina e il significativo ricircolo enteroepatico, è di utilità limitata a causa dei sintomi iniziali di nausea, vomito e gastrite emorragica. La colchicina ha un assorbimento rapido ed eccellente e, a meno che non venga somministrato carbone prima dell’inizio della tossicità gastrointestinale, il suo uso può peggiorare i sintomi ed essere di beneficio limitato. A causa dell’ampio volume di distribuzione della colchicina e dell’eccellente legame tissutale, l’emodialisi e l’emoperfusione non rimuovono efficacemente il farmaco e non sono raccomandati se non utilizzati come misura di supporto per i pazienti in insufficienza renale.
La terapia di supporto aggressiva è fondamentale nella gestione dei pazienti avvelenati con colchicina. La rianimazione fluida precoce e la correzione delle anomalie elettrolitiche sono essenziali. Aritmia cardiaca, infarto miocardico, convulsioni, infezioni, coagulopatia, rabdomiolisi, insufficienza renale e ipotensione devono essere trattati sintomaticamente se si verificano. Il supporto del ventilatore e le trasfusioni di prodotti sanguigni sono spesso necessari nel paziente gravemente avvelenato dalla colchicina. I pazienti che sviluppano la soppressione del midollo osseo devono essere sottoposti a precauzioni neutropeniche. Fattori stimolanti le colonie come il G-CSF sono stati utilizzati per il trattamento della leucopenia indotta dalla colchicina. In Europa, una soluzione sperimentale di anticorpi Fab di colchicina è stata utilizzata per trattare pazienti con avvelenamento da colchicina grave, tuttavia, questo prodotto non è attualmente disponibile in commercio in Europa o negli Stati Uniti.
Discussione delle domande del caso
- Quali segni, sintomi e anamnesi iniziali dovrebbero sollevare l’indice di sospetto di un clinico per la tossicità della colchicina in questo caso?
Nausea persistente, dolore addominale, vomito e diarrea in un paziente con una storia di artrite dovrebbero immediatamente indirizzare il medico a considerare l’avvelenamento da colchicina nella diagnosi differenziale. - I segni e i sintomi riscontrati da questo paziente erano coerenti con le diverse fasi della tossicità della colchicina?
I sintomi gastrointestinali iniziali seguiti da ipotensione, quindi collasso cardiovascolare e neutropenia sono coerenti con l’avvelenamento da colchicina. - Esiste un antidoto per l’avvelenamento da colchicina?
Non è disponibile alcun antidoto in commercio. La cura di supporto aggressiva è il trattamento dell’avvelenamento da colchicina.
