Abstract
L’infezione da citomegalovirus gastrointestinale (CMV) è un’infezione opportunistica comune nei pazienti immunocompromessi, in particolare nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita e nei pazienti sottoposti a trapianto. Al contrario, l’infezione da CMV del tratto gastrointestinale è rara negli individui immunocompetenti. Segnaliamo un caso di diarrea grave, protratta e debilitante causata da infezione generalizzata da CMV del tratto gastrointestinale in una donna anziana senza apparente immunosoppressione. Un’ampia indagine diagnostica ha dimostrato la malattia associata alla CMV che colpisce sia il tratto gastrointestinale superiore che quello inferiore (esofago, intestino tenue e colon). Tale ampio coinvolgimento simultaneo del tratto alimentare in un paziente immunocompetente è raro e presenta una sfida diagnostica e terapeutica. La diagnosi è stata basata su una combinazione di risultati dell’analisi endoscopica, istopatologica, sierologica e della reazione a catena della polimerasi e il nostro paziente è stato trattato con successo con ganciclovir per via endovenosa. Il nostro caso dimostra che l’infezione da CMV gastrointestinale deve essere considerata nella diagnosi differenziale di diarrea cronica grave in pazienti immunocompetenti e che il trattamento antivirale può essere giustificato in questa impostazione.
1. Introduzione
Il citomegalovirus (CMV) è un patogeno umano molto diffuso con il 40-100% della popolazione adulta che mostra prove sierologiche di infezione passata . La CMV viene escreta nei fluidi corporei e trasmessa principalmente attraverso uno stretto contatto personale, con la maggior parte delle infezioni acquisite nel periodo perinatale, nell’infanzia o nella prima età adulta. Negli ospiti immunocompetenti l’infezione primaria è solitamente subclinica, sebbene possa verificarsi una sindrome simile alla mononucleosi . Dopo l’infezione primaria, il CMV rimane latente nell’ospite e può essere riattivato più tardi nella vita. La malattia clinicamente significativa negli adulti, primaria o riattivazione, di solito si verifica nei pazienti immunodeficienti, vale a dire nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e in quelli che ricevono chemioterapia, steroidi o terapia immunosoppressiva . Al contrario, la grave malattia da CMV è rara negli ospiti immunocompetenti.
2. Presentazione del caso
Una donna di 71 anni ha presentato una storia di quattro mesi di peggioramento della diarrea acquosa (fino a 10 feci al giorno) accompagnata da progressiva debolezza, anoressia e perdita di peso di circa 10 kg. La sua storia medica passata includeva ipertensione, depressione e diabete di tipo II. Non aveva alcuna storia di malignità e nessun disturbo da immunodeficienza noto, né era su qualsiasi farmaco immunosoppressivo. Non ha avuto complicazioni legate al suo diabete che è stato ben controllato con la dieta e farmaci per via orale (metformina).
All’esame, appariva malata ed era letargica e disorientata. Era gravemente disidratata e aveva segnato edema pitting sulle gambe, significativo deperimento muscolare, piccole ulcere superficiali della bocca, e piccole ulcerazioni perineali. I suoni respiratori diminuiti sono stati notati bilateralmente. Il suo addome era disteso con lieve tenerezza diffusa ma senza segni peritoneali; sono stati notati anche suoni intestinali aumentati e ottusità mutevole. Era oligurica e ipotensiva (pressione arteriosa sistolica <100 mm Hg). Le indagini di laboratorio iniziali hanno rivelato anomalie elettrolitiche significative (K+, 2,5 mmol/L; Na+, 129 mmol/L; Ca2+, 7,0 mg/dL; P3+, 1,6 mg/dL), ipoalbuminemia (2,0 g/dL), insufficienza renale lieve (creatinina, 2 mg/dL) e anemia lieve (Hb, 10 g/dL). La radiografia del torace ha rivelato effusioni bilaterali e l’ecografia ha confermato la presenza di ascite.
Dopo il trattamento aggressivo con fluidi per via endovenosa in combinazione con infusioni di albumina, la sua funzione renale, diuresi, albumina sierica, elettroliti, e la pressione sanguigna gradualmente normalizzata. Il primo giorno del suo ricovero, è stata notata una febbre di 38,5°C e ha iniziato il trattamento antibiotico empirico con metronidazolo e ciprofloxacina. Durante la settimana successiva, ha continuato ad avere una grave diarrea (>10 movimenti intestinali al giorno) e una piressia fluttuante fino a 38,5°C. Ha continuato a richiedere cure di supporto aggressive, non era in grado di tollerare una dieta normale ed è stata iniziata con l’alimentazione parenterale. Un ampio lavoro diagnostico è stato intrapreso durante questo periodo per determinare la causa della sua condizione.
Emocolture e studi sulle feci (inclusa la tossina C. Difficile) sono risultati negativi. Anche il test dell’HIV è risultato negativo. Le scansioni TC hanno mostrato grandi versamenti pleurici bilaterali, un’ascite di volume medio e un ispessimento dell’intera parete del colon. La citologia e la coltura dei liquidi ascitici e pleurici erano negative. La colonscopia ha dimostrato edema e molteplici piccole ulcere in tutto il colon sinistro (Figura 1). Nel colon destro sono state notate grandi ulcerazioni confluenti e alcune ulcere “perforate” (Figura 2). Solo una piccola ulcera superficiale è stata trovata nell’ileo terminale. Le biopsie dall’ileo terminale hanno rivelato un’infiammazione lieve e aspecifica mentre quelle del colon hanno mostrato tessuto di granulazione, un denso infiltrato infiammatorio e cellule atipiche con possibili corpi di inclusione del CMV; i risultati sono stati indicativi di una vasculite locale causata dal CMV. L’esofagogastroduodenoscopia ha rivelato una piccola ulcera superficiale alla giunzione gastroesofagea (Figura 3) e una grande lesione ulcerata nel duodeno discendente (Figura 4). L’istologia ha dimostrato principalmente il tessuto di granulazione, ma l’immunoistochimica ha rivelato cellule CMV positive nella lesione duodenale. L’endoscopia della capsula ha rilevato alcune piccole ulcere “perforate” in tutto l’intestino tenue. L’analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) è risultata positiva per il DNA CMV in biopsie dall’ulcera esofagea e ha rivelato alti livelli di viremia CMV (9943 copie/mL). Sia gli anticorpi IgM che IgG anti-CMV sono risultati positivi in titoli elevati.
Figura 1
Edema e ulcere superficiali nel colon sigmoideo. L’istologia ha rivelato cellule atipiche con corpi di inclusione CMV.
Figura 2
Ulcerazioni confluenti e un’ulcera” perforata ” (freccia) nel cieco. L’istologia ha rivelato cellule atipiche con possibili corpi di inclusione CMV.
Figura 3
Una piccola ulcera superficiale alla giunzione gastroesofagea. L’analisi della PCR nelle biopsie è risultata positiva per il DNA CMV.
Figura 4
Una lesione ulcerata con edema circostante nella 2a parte del duodeno. L’immunoistochimica ha rivelato cellule positive CMV.
Sulla base di questi risultati, è stata raggiunta una diagnosi di infezione da CMV che colpisce l’esofago, l’intestino tenue e il colon. Gli antibiotici sono stati interrotti e ganciclovir per via endovenosa (5 mg/kg/12 ore) è stato avviato. Il paziente è diventato afebrile in pochi giorni e le sue condizioni sono migliorate significativamente nelle successive tre settimane. Le sue viscere sono tornate gradualmente alla normalità e lei è stata in grado di tollerare una dieta normale consentendo l’interruzione dell’alimentazione parenterale. La dose di ganciclovir è stata dimezzata (5 mg / kg / die) dopo tre settimane di trattamento. Una colonscopia cinque settimane dopo l’inizio della terapia antivirale ha mostrato un miglioramento significativo e ganciclovir è stato interrotto. È stata dimessa dopo un totale di otto settimane di ricovero. I suoi movimenti intestinali erano completamente normali e lei era ambulatoriale e su una dieta normale. La colonscopia ripetuta un mese dopo la sua dimissione ha mostrato la completa guarigione di tutte le ulcerazioni. Le biopsie di questa colonscopia hanno mostrato solo una lieve infiammazione aspecifica senza segni istopatologici di infezione da CMV. Rimane asintomatica durante 4 anni di follow-up.
3. Discussione
Il CMV può interessare qualsiasi parte del tratto alimentare dalla bocca all’ano . La malattia CMV gastrointestinale è particolarmente comune nei pazienti affetti da AIDS, di solito presentandosi come esofagite o colite . Al contrario, la malattia da CMV è considerata rara negli ospiti normali. Una revisione sistematica ha identificato 290 casi di grave malattia da CMV in pazienti immunocompetenti. In questa recensione, la malattia del tratto gastrointestinale era la più diffusa ed è stata trovata in 91 casi (31%) . Il colon è il sito più comune interessato nella malattia CMV gastrointestinale nei pazienti immunocompetenti, mentre il coinvolgimento dell’intestino tenue è meno frequente .
I sintomi della malattia CMV gastrointestinale dipendono principalmente dal sito di coinvolgimento primario. CMV esofagite di solito provoca odinofagia e CMV gastrite presenta comunemente con dolore epigastrico . Enterocolite può manifestarsi con dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, diarrea acquosa o sanguinolenta, ematochezia e melena . Complicazioni di enterocolite da CMV includono emorragia massiva, megacolon e perforazione e possono richiedere un intervento chirurgico .
Sono state utilizzate più modalità per diagnosticare l’infezione da CMV. I risultati endoscopici comuni includono ulcere isolate o multiple, erosioni ed emorragia mucosa, sebbene siano stati osservati sloughing della mucosa, pseudopolipi, pseudomembrane e persino lesioni di massa nel colon . L’istologia è spesso considerata il “gold standard” per diagnosticare la malattia degli organi terminali. Le macchie di routine dimostrano cellule ingrandite (citomegaliche) con inclusioni intranucleari, a volte circondate da un alone chiaro (effetto”occhio di gufo”). L’immunoistochimica aumenta la resa diagnostica rispetto alle macchie di routine . La sierologia ha un ruolo limitato in quanto la presenza di anticorpi IgM suggerisce un’infezione attiva ma non stabilisce una malattia invasiva del tessuto . La coltura ha una bassa sensibilità e richiede molto tempo per produrre risultati. La PCR può rilevare il DNA CMV nei fluidi corporei e nei campioni di tessuto con una buona sensibilità e specificità. I test dell’antigene che rilevano la proteina virale pp65 possono essere utilizzati solo in campioni di sangue . Nel nostro paziente, la malattia end-organo è stata confermata con analisi PCR positiva e / o evidenza istopatologica di CMV nei tessuti affetti. Come accennato, il CMV (come altri membri della famiglia herpesviridae) rimane latente nell’ospite dopo l’infezione primaria e può essere riattivato in seguito. Il precedente stato sierologico della CMV del nostro paziente era sconosciuto. La presenza concomitante di anticorpi IgG e IgM suggerisce probabilmente una riattivazione della CMV latente dato che l’infezione da CMV passata è molto comune nella popolazione adulta. Tuttavia, un’infezione de novo non può essere esclusa poiché la produzione di anticorpi IgG potrebbe essersi verificata durante le molte settimane (4 mesi) della sua malattia in corso.
La CMV gastrointestinale può imitare una varietà di condizioni tra cui colite ischemica, colite pseudomembranosa, malattia infiammatoria intestinale e persino carcinoma . La malattia di Crohn e la malattia di Behcet sono state considerate nel nostro paziente a causa della presentazione clinica, dei risultati endoscopici e del coinvolgimento di più siti gastrointestinali. Tuttavia, la presenza di viremia, la dimostrazione di CMV nei siti interessati e l’eccellente risposta al trattamento antivirale hanno effettivamente escluso queste diagnosi. Il follow-up esteso senza segni di queste malattie ha riaffermato la diagnosi di CMV.
Il nostro paziente non aveva alcuna prova di immunodeficienza. Tuttavia, l’invecchiamento è stato associato a un declino dell’immunità cellulo-mediata e umorale, rendendo forse gli anziani più suscettibili alle infezioni opportunistiche come la CMV .
Sebbene l’infezione sintomatica da CMV in pazienti immunocompetenti sia stata considerata come un decorso benigno e auto-limitato, è stato riportato un numero crescente di casi gravi o addirittura pericolosi per la vita, sollevando dubbi sulla necessità di un trattamento antivirale specifico in questi pazienti. In una meta-analisi che ha incluso 44 casi di colite da CMV, la remissione spontanea con trattamento di supporto si è verificata solo in un terzo (31,8%) di tutti i pazienti e nel 50% di quelli di età inferiore ai 55 anni. Un tasso di mortalità complessivo di 31.L ‘ 8% è stato riportato, con una tendenza alla diminuzione della sopravvivenza per i pazienti con età avanzata (>55), sesso maschile, comorbidità immunomodulanti preesistenti e necessità di colectomia . Un tasso di mortalità molto più basso (6,2%) è stato osservato in 32 nuovi casi di grave malattia da CMV gastrointestinale identificata in una recente revisione . Due dei 32 pazienti sono morti, uno dei quali era in terapia antivirale.
I dati sul ruolo e l’efficacia del trattamento antivirale nei pazienti immunocompetenti con grave infezione da CMV sono principalmente aneddotici in quanto non esistono studi randomizzati e controllati. I medici tendono generalmente ad iniziare la terapia antivirale in questi pazienti caso per caso, poiché non sono state stabilite linee guida specifiche. Ganciclovir è stato ampiamente usato per trattare l’infezione da CMV in pazienti immunocompromessi. Gli effetti collaterali includono mielosoppressione, eruzione cutanea, ipotensione, vomito, diarrea e mal di testa. I benefici e i rischi della terapia antivirale nei pazienti non immunodeficienti devono essere valutati attentamente prima di prendere qualsiasi decisione terapeutica . Le biopsie della colonscopia di follow – up di 1 mese del nostro paziente non hanno rivelato alcun segno di infezione da CMV invasiva tissutale. Non ci sono dati che esaminino il ruolo della terapia antivirale di mantenimento orale nella prevenzione della recidiva della malattia da CMV in pazienti immunocompetenti e il rischio di complicanze indotte da farmaci probabilmente supera i potenziali benefici di tale approccio. Nel nostro caso abbiamo deciso di seguire da vicino il paziente e di non iniziare la terapia di mantenimento.
Il nostro caso dimostra che sebbene l’infezione da CMV gastrointestinale clinicamente significativa sia rara negli adulti immunocompetenti, dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale di diarrea cronica grave quando sono state escluse eziologie più comuni. Un alto indice di sospetto e l’uso di varie modalità diagnostiche possono essere necessari per fare una diagnosi accurata e tempestiva. Dato che sono stati riportati alti tassi di mortalità nei pazienti immunocompetenti con colite da CMV, in particolare nei pazienti anziani con comorbidità, in questi pazienti può essere giustificato un trattamento antivirale specifico nonostante la mancanza di linee guida stabilite.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.
