l’Indagine
Indagini in pazienti con un quadro clinico suggestivo di una miopatia distale deve essere rivolta in primo luogo verso la conferma della presenza di un sottostante processo miopatiche e l’esclusione di un primario neurogena disturbo come una neuropatia motoria o neuropatia o altre forme più specifiche di miopatia (tabella 2), e quindi a definire la particolare forma di miopatia distale.
Visualizza questa tabella:
- Visualizza inline
- Visualizza popup
Tabella 2
diagnosi Differenziale delle distale miopatie
la CREATINA CHINASI
La creatina chinasi di siero concentrazione può essere utile se è aumentato, ma può essere normale o solo lievemente sollevata in alcune forme di miopatia distale (tabella 1). Le concentrazioni più alte si trovano nella forma Miyoshi in cui possono verificarsi aumenti fino a 100 volte.5Creatina chinasi concentrazioni fino a cinque volte il limite superiore normale sono stati riportati nelle varietà Nonaka e Markesbery-Griggs.34
ELETTROMIOGRAFIA
Gli studi elettromiografici consentiranno la conferma di un disturbo miopatico primario e l’esclusione di un disturbo miotonico e di condizioni neurogeniche come neuropatie motorie e neuronopatie. L’esame dell’ago mostra il reclutamento precoce caratteristico, l’ampiezza bassa, i potenziali dell’unità motoria di breve durata, specialmente nei muscoli più gravemente colpiti, ma anche nei muscoli che possono essere normali clinicamente, indicando la natura diffusa del processo miopatico. L’attività spontanea quali i potenziali di fibrillazione e le onde positive può essere trovata in c’è ne delle forme di miopatia distale e può essere prominente particolarmente nei muscoli più severamente commoventi.15 Questi risultati possono essere correlati alla denervazione funzionale delle fibre muscolari sottoposte a necrosi segmentale o degenerazione (denervazione miogenica). La constatazione dell’aumento del jitter e il blocco e la maggiore densità di fibre, in alcuni casi, di Laing miopatia ( FL Mastaglia, osservazioni non pubblicate) è anche compatibile con un processo di denervazione e reinnervazione muscolare fibre come risultato di germogliatura terminale del motore axons30 con conseguente rimodellamento del motore, architettura, come avviene per le altre forme di distrofia muscolare.31 Tuttavia, non si può escludere la possibilità che in alcune forme di miopatia distale vi sia un coinvolgimento primario dei terminali nervosi motori, in particolare nella forma Welander in cui sono stati riscontrati cambiamenti nella funzione nervosa sensoriale e autonomica e una riduzione del numero di fibre mielinizzate nel nervo surale.14
BIOPSIA MUSCOLARE
UNA biopsia è indicata nel sporadica o familiare casi in cui la diagnosi non è stata stabilita e consentono l’esclusione di altre miopatie con distintivo cambiamenti istologici come la miopatia mitocondriale, glicogeno, lipidi, o desmina di archiviazione miopatie, miopatie congenite, come nemalinica, o core miopatie e miosite inclusione del corpo, così come neurogena cronica disturbi (tabella 2).
Le miopatie distali si dividono sostanzialmente in due gruppi in termini di cambiamenti istologici: in primo luogo, quelli in cui i cambiamenti maggiori comprendono necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari con alterazioni distrofiche di grado variabile, come nelle varietà Miyoshi e Markesbery-Griggs35; e in secondo luogo, quelli caratterizzati dalla presenza nelle fibre muscolari di vacuoli cerchiati e inclusioni tubulo-filamentose del tipo riscontrato nella miosite del corpo di inclusione e nelle miopatie ereditarie del corpo di inclusione. Questi ultimi risultati sono stati inizialmente riconosciuti come il segno distintivo istologico della forma autosomica recessiva giapponese di miopatia distale (Nonaka)432, ma da allora sono stati trovati anche nelle forme scandinave1014 ma non fino ad oggi nella miopatia di Laing.7 vacuoli cerchiati e inclusioni filamentose di 16-18 nm sono stati riportati anche in casi di miopatia oculofaringodistale recessiva, ma le inclusioni intranucleari di 8,5 nm che si trovano tipicamente nella distrofia muscolare oculofaringea non erano presenti in questi casi.33
È più probabile che i vacuoli cerchiati si trovino nei muscoli degli arti distali clinicamente colpiti, come i muscoli tibiali anteriori, e possono essere assenti nei muscoli prossimali come il vasto lateralis. Il muscolo più appropriato alla biopsia è quindi uno dei muscoli estensori del polpaccio o dell’avambraccio, a condizione che non sia troppo atrofizzato, nel qual caso la biopsia può mostrare poco o nessun tessuto muscolare residuo e può essere inconcludente. La risonanza magnetica o TC, nella nostra esperienza, è stata utile per valutare il grado di coinvolgimento dei muscoli del polpaccio e dell’avambraccio e può essere utile nella selezione di un muscolo per la biopsia. Se distale muscoli sono troppo gravemente colpiti, è preferibile biopsia prossimale del muscolo come il vasto laterale, retto femorale, o bicipite brachiale
gli STUDI di GENETICA MOLECOLARE
studi di Linkage
Dal 1995, i geni per ciascuno dei sei principali riconosciute forme distali miopatie sono stati localizzati nel genoma umano (tabella1). Questi includono infanzia insorgenza di miopatia distale (MPD1) per 14q,7 miopatia di Miyoshi per 2p12–14,8 Nonaka miopatia (miopatia distale con vacuoli cerchiati) per 9p1-q1,9 tibiale distrofia muscolare (Udd miopatia) per 2q31,34 e Welander miopatia distale a 2 p 13.35 inoltre, il Markesbery-Griggs miopatia distale è stata mappata stesso locus, come l’Udd tibiale muscolare dystrophy3637 e così i due disturbi sono probabilmente allelica con il gene candidato evidente nella regione di linkage essere il gene per il gigante di proteine muscolari titina.34 La miopatia di Nonaka è collegata9 ad una regione simile del cromosoma 9 come miopatia ereditaria del corpo di inclusione con risparmio del quadricipite (hIBM)38 e questi due disturbi sono quindi probabilmente anche allelici. I loci per la miopatia di Welander e Miyoshi sono molto vicini e queste due condizioni possono anche essere alleliche nonostante i loro fenotipi clinici e patologici molto diversi. L’eterogeneità genetica è stata stabilita per il fenotipo della miopatia di Miyoshi.39Linssen et al39 hanno mostrato che alcune famiglie con un fenotipo Miyoshi non mostravano un legame con la nota regione del gene cromosoma 2. Hanno dimostrato un probabile legame con una regione di 23 cM sul cromosoma 10 tra i marcatori D10S189 e D10S1423 in due di queste famiglie. Tuttavia, il legame non era significativo (LOD 2.57) a causa delle piccole dimensioni delle famiglie. Gli autori hanno anche suggerito che potrebbe esserci un terzo locus per il fenotipo Miyoshi, poiché una delle loro quattro famiglie non ha mostrato il legame con i loci del cromosoma 2 o del cromosoma 10.39
Non sono stati pubblicati studi di legame in famiglie con miopatia oculofaringodistale. Tuttavia, il legame con 5q31 è stato recentemente dimostrato in una famiglia con miopatia distale a trasmissione dominante associata a debolezza delle corde vocali e della faringe ma senza coinvolgimento dei muscoli oculari.40
Rimangono alcune famiglie di miopatia distale che non sono collegate a nessuno dei loci noti.41 L’ovvia relazione tra le miopatie distali e le miopatie del corpo di inclusione ereditaria (hIBM) significa che tutti i loci identificati per hIBM dovrebbero anche essere sottoposti a screening per il legame nelle famiglie di miopatia distale che non mostrano legame con gli altri loci noti. Alcuni di questi loci hIBM possono sembrare candidati improbabili—ad esempio, il locus recentemente descritto per miopatia autosomica dominante con contratture articolari congenite, oftalmoplegia e vacuoli cerchiati42-poiché il quadro clinico, che include la debolezza prossimale, è così diverso dalle classiche miopatie distali. Tuttavia, la natura pleiotropica del fenotipo disferlinico e del fenotipo cromosomico 2q (Udd/Markesbery/Griggs) suggerirebbe che fenotipi multipli possono anche essere associati ad altri loci distali di miopatia/hIBM.
Poiché i geni responsabili devono ancora essere identificati nella maggior parte delle miopatie distali, solo gli studi di collegamento per i loci distali dominanti e recessivi noti sono attualmente possibili per queste condizioni in nuove famiglie. Il collegamento significativo richiede un numero ragionevolmente elevato di membri affetti nelle famiglie dominanti e recessive: maggiore di 10 per l’analisi “solo affecteds” nella malattia dominante e le singole famiglie che segregano la malattia recessiva è improbabile che produca un punteggio LOD significativo a meno che non vi sia una notevole consanguineità. Pertanto, è probabile che la maggior parte delle singole famiglie non sarà abbastanza grande da generare un punteggio LOD significativo e sarà solo possibile dimostrare che il legame è compatibile con la malattia clinicamente diagnosticata nella maggior parte delle famiglie.
Analisi delle mutazioni
Allo stato attuale, solo il gene della disferlina può essere sottoposto a screening per le mutazioni. Tuttavia, prima di intraprendere l’analisi della mutazione in qualsiasi paziente con un fenotipo di Miyoshi, l’eterogeneità genetica identificata nella miopatia di Miyoshi 39 richiederebbe l’analisi del legame per il locus di disferlin del cromosoma 2p. Il gene della disferlina è grande, costituito da 55 esoni, un cDNA di 6,9 kb e le mutazioni sono distribuite lungo la lunghezza del cDNA, senza punti caldi apparenti di mutazione ancora identificati.Sebbene tutti i casi associati a mutazioni del gene della disferlina mostrino un aumento delle concentrazioni di creatin chinasi, i fenotipi clinici sono altamente variabili. Per lo più c’è predominante debolezza del polpaccio, ma in alcuni casi i muscoli tibiali anteriori sono più gravemente colpiti. In considerazione di questa variabilità del fenotipo, può essere ragionevole esaminare tutti i pazienti con un’elevata concentrazione di creatinchinasi per individuare mutazioni del gene disferliniche indipendentemente dal fenotipo della miopatia distale.
Il gene mutato responsabile della miopatia di Laing deve ancora essere identificato. Anche se la regione di collegamento su 14q 11.2-q13 è noto per includere il locus della distrofia oculofaringea, né l’espansione ripetuta tripletta nel gene PABP2 che è associato alla distrofia oculofaringea43 né una mutazione puntiforme nel gene sono stati identificati nella miopatia di Laing (NG Laing, osservazioni inedite). Allo stesso modo, non sono state trovate mutazioni nel gene PAB2 nei casi giapponesi di miopatia oculofaringodistale ( I Nonaka, osservazioni inedite).
In definitiva, come è avvenuto nelle distrofie della cintura degli arti,44 una volta identificati i geni responsabili la diagnosi molecolare delle miopatie distali dovrebbe essere notevolmente aiutata da studi immunoistochimici che utilizzano anticorpi ai prodotti genici.
Studi futuri
La distribuzione dei muscoli interessati è molto simile nelle miopatie di Laing e Udd/Markesbery/Griggs nonostante la differenza di età di insorgenza. Sarà interessante vedere in futuro se le proteine mutate in queste e nelle altre miopatie distali interagiscono, così come molte delle proteine mutate o mancanti nelle distrofie muscolari interagiscono.45 Gli studi su due ibridi con disferlina possono aiutare a identificare altri geni della miopatia distale in tal caso.
