Il ruolo della via biosintetica dell’esosamina nella nefropatia diabetica. È stato ipotizzato che la via biosintetica dell’esosamina sia coinvolta nello sviluppo della resistenza all’insulina e delle complicanze vascolari diabetiche. In particolare, è stato dimostrato che la produzione indotta da iperglicemia del fattore di crescita trasformante-β (TGF-β1), una citochina prosclerotica causalmente coinvolta nello sviluppo della nefropatia diabetica. Diverse linee di evidenza indicano che l’induzione di TGF-β1 è mediata dalla via dell’esosammina. Nelle cellule mesangiali coltivate, alti livelli di glucosio inducono la produzione di TGF-β1. Questo effetto viene eliminato dall’inibizione della glutammina: fruttosio-6-fosfato-amidotransferasi (GFAT), l’enzima limitatore di velocità di questa via. Inoltre, la sovraespressione stabile di GFAT ha aumentato i livelli di proteina TGF-β1, mRNA e attività del promotore. Nella misura in cui la stimolazione o l’inibizione di GFAT hanno aumentato o diminuito l’attività alta glucosio-stimolata della chinasi C della proteina (PKC), rispettivamente, gli effetti osservati sembrano essere trasdotti da PKC. In esperimenti simili, il coinvolgimento della via esosamina nella produzione indotta da iperglicemia di citochine (TGF-α e fattore di crescita dei fibroblasti di base ) è stato dimostrato nelle cellule muscolari lisce vascolari. Questi studi hanno anche rivelato un rapido aumento dell’attività del GFAT mediante trattamento con agenti che hanno elevato i livelli di adenosina ciclica 3′,5′ monofosfato (cAMP), indicando così che l’attività del GFAT è strettamente regolata dalla fosforilazione CAMP-dipendente. Usando l’immunoistochimica e l’ibridazione in situ, l’alta espressione di GFAT è stata trovata negli adipociti umani, nel muscolo scheletrico, nelle cellule muscolari lisce vascolari e nelle cellule epiteliali tubulari renali, mentre le cellule glomerulari sono rimaste essenzialmente non colorate. Tuttavia, la colorazione significativa si è verificata nelle cellule glomerulari di pazienti con nefropatia diabetica. I dati attuali indicano che il flusso attraverso la via dell’esosamina, regolata dal GFAT, può essere coinvolto causalmente nello sviluppo della malattia vascolare diabetica, in particolare della nefropatia diabetica.
