Abstract
Encefalopatia con stato di male epilettico durante il sonno (ESES) è un’encefalopatia epilettica, come definito dalla International League Against epilepsy (ILAE) Task Force per la Classificazione e la Terminologia, che è, una condizione in cui l’epilessia stessi processi si ritiene di contribuire al disturbo della funzione cerebrale. Le manifestazioni cliniche di ESE sono eterogenee: oltre ai diversi tipi di crisi, consistono in combinazioni di disturbi cognitivi, motori e comportamentali associati a un particolare pattern elettroencefalografico di attività parossistica significativamente attivata durante il sonno lento, che culmina in un quadro di picchi e onde continui durante il sonno (CSWS). I meccanismi fisiopatologici alla base di questa condizione sono ancora incompleti. Stabilire una chiara correlazione tra anomalie EEG e dati clinici, anche se interessante, è molto complesso. Le analisi EEG assistite da computer, specialmente se combinate con la risonanza magnetica funzionale (EEG-fMRI) e il neuroimaging metabolico, sono recentemente emerse come approcci utili per comprendere meglio i processi fisiopatologici alla base degli ESE. Il trattamento di ESES non è solo limitato al controllo delle convulsioni, ma dovrebbe essere focalizzato sul controllo dell’esito neuropsicologico attraverso un miglioramento dell’attività epilettiforme continua. Manca ancora un accordo generale sulle linee guida per il trattamento. L’implementazione di nuove tecniche potrebbe consentire una migliore comprensione della fisiopatologia delle ESE e potrebbe migliorare le opzioni terapeutiche.
1. Introduzione
L’encefalopatia con stato epilettico durante il sonno (ESES), è un’encefalopatia epilettica, “una condizione in cui si ritiene che i processi epilettici stessi contribuiscano al disturbo della funzione cerebrale” (ILAE Task Force on Classification and Terminology). È caratterizzato da manifestazioni cliniche eterogenee e da uno specifico pattern elettroencefalografico (EEG) di picchi e onde continui durante il sonno lento (CSWS).
“Stato elettrico subclinico epilettico indotto dal sonno nei bambini” è stato descritto per la prima volta da Patry et al. nel 1971; 6 bambini hanno mostrato l’attivazione continua di scariche epilettiche nel sonno senza anomalie specifiche quando sono svegli. In questa prima descrizione non è stata ipotizzata alcuna associazione con sintomi clinici.
Nel 1977, Tassinari et al. ha proposto il termine ” SES ” o “ESES” e ha suggerito una connessione tra pattern elettroencefalografico e deterioramento cognitivo . Successivamente, nel 1989 la Commissione di classificazione e Terminologia (CCT) di ILAE ha introdotto il termine più descrittivo di picchi continui e onde durante il sonno lento (CSWS) . Attualmente, i due termini ESES e CSWS sono spesso usati in modo intercambiabile. Varianti cliniche associate a un modello EEG di ESES / CSWS sono (1) encefalopatia con CSWS/ESES, (2) sindrome di Landau Kleffner (LKS), (3) sindrome opercolare acquisita e (4) epilessia infantile atipica benigna con picchi centrotemporali (BECT). (1)L’encefalopatia con CSWS/ESES è un’encefalopatia epilettica, caratterizzata da diversi tipi di convulsioni, combinazioni di disturbi cognitivi, motori e comportamentali e dal particolare pattern elettroencefalografico dell’attività parossistica significativamente attivata durante il sonno lento.(2) LKS è una rara sindrome epilettica (incidenza dello 0,2% nella popolazione epilettica) con esordio clinico tra i 3 e gli 8 anni di età, caratterizzata da afasia acquisita, ESES/CSWS, convulsioni, deficit neuropsicologico e disturbi comportamentali. L’EEG sveglio può contenere scariche multifocali o generalizzate, spesso posterotemporali; durante il sonno c’è una marcata attivazione come in ESES/CSWS . Segno distintivo della sindrome è l’afasia acquisita . La menomazione del linguaggio, che potrebbe essere antecedente all’inizio del sequestro, si manifesta dopo un periodo di normale sviluppo del linguaggio in primo luogo attraverso un’agnosia uditiva seguita da un deficit del linguaggio espressivo.(3) La sindrome opercolare epilettiforme acquisita è una sindrome epilettica rara di cui gli insiemi sono intorno 4-8 anni di età. Clinicamente è caratterizzato da deficit oro-facio-linguale, come grave disfunzione motoria, sbavando, disartria, arresto del linguaggio o debolezza del viso e della lingua. Le convulsioni sono solitamente convulsioni motorie focali che coinvolgono il viso e occasionalmente assenze rolandiche, parziali complesse o atipiche. Il pattern EEG presenta picchi bilaterali o temporali centrotemporali; il sonno è caratterizzato da picchi e onde complessi con sincronia bilaterale secondaria e fino a un quadro di ESES/CSW . (4)BECT atipici: BECTS è l’epilessia infantile benigna più frequente con un esordio tra 3 e 8 anni. È caratterizzato elettroclinicamente da crisi parziali notturne infrequenti e onde acute interictali e onde a picco nelle regioni centrotemporali, significativamente attivate durante il sonno lento fino a un modello di ESES/CSWS. Clinicamente, presenta semplici crisi parziali a volte generalizzate che consistono in brevi contrazioni emi facciali seguite da arresto della parola, sbavando con conservazione della coscienza. Il trattamento farmacologico è generalmente efficace e una remissione spontanea si verifica spesso alla fine dell’infanzia. Nonostante siano definiti come” benigni”, le conseguenze di lunga durata come deficit neuropsicologici, problemi comportamentali e difficoltà di apprendimento sono sempre più riconosciute nel corso dell’epilessia e non dovrebbero essere considerate caratteristiche atipiche. Le caratteristiche atipiche sono invece la prima età all’esordio e frequenti picchi o scariche spike-wave che sembrano essere fattori di rischio per deficit neuropsicologici ma anche per evoluzioni anatipiche che possono portare alla comparsa di gravi menomazioni neuropsicologiche e picchi e onde continui durante il sonno lento . In presenza di queste caratteristiche viene utilizzato il termine BECT atipico.
2. Pattern EEG, manifestazioni cliniche ed eziologia
Un aumento delle scariche epilettiformi durante il sonno è descritto in molte sindromi epilettiche; il cui prototipo è l’encefalopatia con CSWS/ESES. Poiché il segno distintivo di questa circostanza è le sue caratteristiche elettroencefalografiche, una chiara definizione del modello di EEG è obbligatoria per definire la sindrome. Nella veglia, l’EEG è solitamente anormale e mostra scariche epilettiformi focali, multifocali o diffuse, spesso con predominanza frontotemporale o frontocentrale .
La quantificazione delle anomalie durante il sonno ha svolto un ruolo centrale nei criteri diagnostici di ESES/CSWS. La percentuale di attività epilettiforme durante il sonno può essere espressa come indice spike-wave (SWI), che si ottiene come il numero totale di minuti di tutte le anomalie spike e slow-wave diviso per il numero totale di minuti di sonno non rapido movimento oculare (NREM) e moltiplicato per 100. Nel primo rapporto di Patry et al. “continuo” si riferisce a un SWI dell ‘ 85% -100% in 3 o più registrazioni per un periodo di 1 mese. Sebbene i valori di soglia di questo parametro siano stati impostati come 90% , >85% , 60% , 50% , e 25%, attualmente un enorme aumento delle anomalie EEG durante il sonno associato a sintomi clinici di deterioramento cognitivo e comportamentale graduale è sufficiente e considerato un segno distintivo di ESES / CSWS . Recentemente, un’interruzione nel processo di downscaling dell’onda lenta durante il sonno NREM durante la notte è stata suggerita come coinvolta nella regressione psicomotoria .
Le manifestazioni cliniche di ESE/CSWS comprendono vari tipi di crisi (convulsioni parziali semplici o complesse, tonico-cloniche generalizzate e assenze tipiche e atipiche) associate a disturbi cognitivi, motori e comportamentali. La caratteristica clinica principale è la regressione globale in un ampio spettro di deterioramento cognitivo generale che include deficit nel linguaggio, abilità temporospaziali e memoria a breve termine . Sono stati descritti iperattività, instabilità, disorientamento e aggressività . Inoltre, sono stati riportati anche deficit motori come atassia, distonia, disprassia bilaterale o unilaterale .
La maggiore durata di ESES/CSWS e la presenza di anomalie frontali sovrapposte al tipico pattern EEG più deficit neuropsicologico frontale sono considerati i principali predittori di un esito negativo.
Sebbene la maggior parte dei casi abbia casi di eziologia-criptogenetica sconosciuti , ESES/CSWS è stata talvolta associata a patologie cerebrali identificabili come disturbi migratori , idrocefalo shuntato , polimicrogiria , porencefalia e lesioni talamiche . Recentemente, è stato trovato che particolari tipi di aberrazione cromosomica, come delezione 8p, duplicazione 9p e dup X (p11.22-p11.23), possono avere propensione a sviluppare un fenotipo neurologico caratterizzato da ESES/CSWS .
3. ESES / CSWS Nuove tecniche: Comprensione della fisiopatologia
La tipica presentazione di ESES/CSWS, che mostra una fase acuta con pattern EEG specifico, tipi di convulsioni variabili e ritardo psicomotorio, seguita da una fase di recupero con miglioramento neuropsicologico ed elettrico, sembra suggerire il ruolo dell’attività interictale continua nel determinare il ritardo psicomotorio. Tuttavia, alcuni autori considerano ancora l’attività di ESES / CSWS come un epifenomeno che rispecchia la patologia cerebrale sottostante, piuttosto che la causa diretta della regressione psicomotoria . Sebbene l’ipotesi più plausibile stabilisca una correlazione tra attività EEG interictale e compromissione neuropsicologica, una relazione diretta deve ancora essere definita. Ciò è in parte dovuto alle caratteristiche intrinseche delle scariche epilettiformi, che appaiono con notevole variabilità (in termini di topografia, ampiezza, distribuzione spaziale e temporale) sia durante la loro evoluzione nello stesso soggetto, sia tra soggetti diversi. Inoltre, in letteratura mancano grandi studi prospettici, mentre vi è una prevalenza di piccole serie e casi in cui le sindromi cliniche, i criteri EEG e i metodi di valutazione sono estremamente incoerenti. In letteratura, c’è solo un documento su una grande serie, appena pubblicata di recente. Gli autori hanno studiato la correlazione tra le caratteristiche cliniche dei pazienti con ESES/CSWS e l’aumento focale o generalizzato dell’attività epilettiforme (50% o più durante il sonno del movimento oculare non rapido rispetto alla veglia). Hanno concluso che l’attivazione focale o generalizzata dell’attività epilettiforme nel sonno non è correlata a alcuna differenza significativa nelle caratteristiche cliniche dei pazienti .
Sono necessari miglioramenti di nuove tecniche di indagine e ampi studi prospettici per comprendere meglio i processi fisiopatologici alla base degli ESE/CSW. Tra le tecniche di neuroimaging, approcci utili recentemente emergenti sembrano essere le analisi EEG assistite dal computer, specialmente se combinate con la risonanza magnetica funzionale (EEG-fMRI) e le indagini metaboliche come la tomografia ad emissione di positroni (PET) e la tomografia computerizzata ad emissione di fotoni singoli (SPECT). I moderni metodi di localizzazione delle sorgenti EEG (EEG source localization (ESL)) sono in grado di fornire informazioni, con risoluzione temporale nell’ordine dei millisecondi, riguardanti la fonte di alimentazione all’inizio e durante la propagazione delle scariche epilettiche . Strumenti preziosi per analizzare la natura multifocale del segnale EEG sono i cosiddetti metodi di “Blind Source Separation” come l’analisi indipendente dei componenti (independent). Questa tecnica consente di separare in serie temporali i componenti statisticamente indipendenti di un segnale EEG utilizzando un approccio di massimizzazione delle informazioni . Utilizzando questo metodo, diventa possibile ottenere e separare componenti spazio-temporali con un modello topografico costante nel tempo, ma con modelli temporali al massimo non correlati tra loro. In letteratura, ci sono diversi studi che dimostrano che IC, nonostante sia “cieco” alla forma d’onda dei dati di input, è in grado di fornire più informazioni sulla natura dell’evoluzione temporale dei fenomeni bioelettrici del previsto. Inoltre, IC è stato ampiamente applicato ai dati EEG poiché è in grado di riflettere l’evoluzione del campo EEG spazio-temporale . È stato anche usato per rimuovere il ballistocardiogramma e il manufatto oculare che sono i due artefatti che contaminano principalmente i dati EEG registrati durante la scansione MRI. In LKS e ESES / CSWS EEG, l’analisi della sorgente applicata ai dati magneto-encefalografici ha mostrato un generatore di picchi bilaterali o propagarsi alla corteccia perisilviana .
La risonanza magnetica funzionale (fMRI) ha ottenuto il riconoscimento di essere un utile strumento di ricerca in grado di mappare l’attività corticale in modo non invasivo. Un approccio multimodale che combina EEG e fMRI (EEG-fMRI) è anche una tecnica promettente che può essere applicata a pazienti con epilessia per studiare i cambiamenti emodinamici associati a scariche epilettiformi interictali (IED). Questa tecnica è stata già applicata per identificare la rete neuronale nell’attività epilettiforme generalizzata primaria e secondaria e nell’epilessia focale . Le analisi delle sorgenti EEG possono contribuire alla comprensione delle complesse relazioni tra cambiamenti bioelettrici ed emodinamici legati ai picchi interictali. Combinando le due tecniche-EEG source analysis e EEG-fMRI-è possibile ottenere nuove informazioni sulla dinamica delle reti epilettiche. L’analisi della sorgente EEG infatti fornisce un’elevata risoluzione temporale che può migliorare il valore localizzante di EEG-fMRI, mentre la definizione spaziale dell’attività BOLD può aumentare la potenza della localizzazione della sorgente .
Inoltre, le indagini metaboliche come SPECT e PET consentono di sostenere i cambiamenti legati alle convulsioni della perfusione cerebrale, del metabolismo del glucosio e dello stato dei neurorecettori. L’applicazione di tali nuove tecniche in LKS e ESES / CSWS ha già suggerito, con risultati interessanti. In LKS, uno studio EEG-fMRI ha dimostrato che le scariche di spike-wave coinvolgono reti più complesse rispetto al giro di Heschl da solo, come suggerito in letteratura precedente, e sono associate ad una maggiore risposta dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (GRASSETTO) nella corteccia uditiva primaria e associativa, così come nella giunzione temporoparietale . Più recentemente, è stata riportata anche l’attivazione nella rete perisilviana/prefrontale associata sia all’attivazione che alla disattivazione nella rete talamocorticale .
Risultati simili sono stati dimostrati anche con studi metabolici. De Tiege et al. eseguito uno studio PET con 18F-fluorodeossiglucosio (FDG) in 9 bambini durante le fasi acute e di recupero di ESES/CSWS. Hanno mostrato un aumento del metabolismo nel sito di messa a fuoco epilettica e ipometabolismo in area connessa, in particolare corteccia prefrontale. È interessante notare che durante la fase di recupero è stata osservata una regressione completa o quasi completa di anomalie ipermetaboliche e ipometaboliche osservate durante la fase acuta. Questi risultati insieme alla storia naturale della malattia hanno portato gli autori a ipotizzare il meccanismo di inibizione remota per descrivere la regressione psicomotoria in ESES/CSWS .
Una migliore comprensione dei complessi meccanismi fisiopatologici di ESES/CSWS ottenuti con l’assistenza di queste nuove tecniche può far luce sui possibili approcci terapeutici per il trattamento di ESES/CSWS. Conoscere le reti epilettiche che potrebbero essere coinvolte nella generazione del tipico modello EEG di ESES / CSW e possibilmente responsabili della regressione psicomotoria e del deficit nel linguaggio, nella cognizione e nel comportamento può essere un punto di partenza per considerare le opzioni terapeutiche da una prospettiva diversa. Questo potrebbe essere il caso di opzioni farmacologiche non convenzionali come la stimolazione del nervo vago, la chirurgia e la terapia con corticosteroidi che fanno parte dell’approccio terapeutico completo per ESES/CSWS. L’ipotesi che le convulsioni, ma principalmente l’attività epilettica, siano responsabili del deterioramento cognitivo, comportamentale e del linguaggio sembra essere dimostrata dai recenti risultati acquisiti utilizzando nuove tecniche. Sta diventando più evidente che le anomalie EEG portano a disfunzioni in diversi domini e quindi il trattamento dell’encefalopatia con ESES/CSWS richiede l’inversione del pattern ESES/CSWS su EEG.
4. Terapia
Ci sono poche prove per guidare il trattamento poiché solo studi incontrollati e casi clinici sull’efficacia di diversi farmaci antiepilettici (AEDs) sono presenti in letteratura.
Le opzioni di trattamento per gli EES includono alcuni AED “vecchi” (Valproato , etosuccimide e benzodiazepine ) e “nuovi” AED (Levetiracetam ). Tuttavia, le prove per guidare le decisioni terapeutiche su questi DAE rimangono negli studi di classe IV (case report o pareri di esperti) e negli studi non controllati in aperto (classe III). Nonostante i risultati interessanti, appare difficile dedurre conclusioni generali da singoli casi: il numero di pazienti inclusi in questi studi è infatti troppo piccolo per suggerire l’uso di una terapia specifica in tutta la popolazione. A causa della scarsa risposta a un singolo farmaco antiepilettico, le sindromi epilettiche con ESES / CSWS sono fin dall’inizio trattate con una politerapia di farmaci antiepilettici, come il valproato (VPA) o l’etosuccimide (ESM) con benzodiazepine .
Le opzioni di trattamento farmacologico non convenzionale come le immunoglobuline endovenose , la dieta chetogenica , la stimolazione del nervo vago e la chirurgia dell’epilessia con transazione subpiale multipla hanno dimostrato efficacia in piccole serie di casi e fanno parte del piano di trattamento completo per i bambini con ESE. Diversi studi hanno dimostrato che alcuni AEDS come fenobarbital (PB) e carbamazepina (CBZ) possono peggiorare ESES/CSWS. Sebbene possano ridurre le convulsioni, di solito non sono indicate per i pazienti con ESES / CSWS a causa degli effetti negativi sull’esito neuropsicologico e sul pattern EEG .
L’efficacia e la tollerabilità degli steroidi nelle sindromi epilettiche con ESES / CSWS sono state dimostrate pure . I bambini che hanno ricevuto corticosteroidi per il deterioramento cognitivo e/o comportamentale associato a ESE / CSWS sono stati esaminati retrospettivamente. La risposta positiva è stata trovata in termini di normalizzazione dell’EEG e miglioramento della funzione neuropsicologica. Urbain et al. ha riportato una normalizzazione dell’EEG insieme alla normalizzazione delle prestazioni della memoria durante la notte in un paziente con ESES/CSWS che è stato trattato con terapia con corticosteroidi. Sebbene in un singolo caso, l’efficacia dell’idrocortisone nell’ottenere una normalizzazione dell’EEG e nell’influenzare positivamente le prestazioni neuropsicologiche è confermata. L’uso di corticosteroidi nel trattamento di ESES/CSWS sembra essere l’approccio più efficace; tuttavia, sorgono alcune domande. Prima di tutto, qual è l’opzione migliore tra ACTH e Idrocortisone? In secondo luogo, quando è opportuno iniziare? In terzo luogo, quale dose è quella corretta? E infine, per quanto tempo dovrebbe durare la terapia?
In mancanza di protocolli condivisi la terapia orale (Idrocortisone) sembra essere la più utilizzata; tuttavia, dose e durata sono estremamente variabili. Dalla letteratura, è chiaro che l’estensione della gamma di AEDs a un gran numero di farmaci non porta ad alcun risultato in termini di scomparsa del pattern EEG e che l’uso precoce dell’idrocortisone è cruciale come in altre encefalopatie epilettiche . Studi di follow-up a lungo termine in ESES/CSWS hanno dimostrato che il deterioramento cognitivo permanente che la maggior parte dei pazienti sperimenta può essere previsto dall’assenza di risposta al trattamento farmacologico e alla recidiva e una maggiore durata di ESES/CSWS sembra essere il principale fattore predittivo di esito negativo. Pertanto, è importante utilizzare una dose appropriata di farmaco per normalizzare il pattern EEG e ripetere un ciclo di terapia ogni volta che il pattern EEG dovrebbe tornare.
In considerazione degli effetti collaterali legati all’alta e/o l’uso prolungato di terapia con corticosteroidi, un possibile approccio alternativo è rappresentato dall’utilizzo di impulsi terapia per cicli brevi (e alto.v. dose per tre–cinque giorni, ripetuta ogni tre-quattro settimane) che potrebbero essere adottate per lungo tempo in relazione al pattern EEG. Questo approccio è stato utilizzato per altre condizioni neurologiche e la sua efficacia è stata riportata anche in ESES / CSWS . Lo scopo di questa procedura è di prevenire gli effetti collaterali associati alla terapia prolungata con corticosteroidi usando alte dosi per un breve periodo e ripeterlo più volte se il pattern EEG non scompare o ritorna.
Dovrebbero essere eseguiti studi controllati e nuovi studi che tengano conto di una varietà di variabili cliniche che cercano di rispondere alle domande precedenti al fine di fornire una migliore evidenza per un approccio razionale al trattamento delle ESE.
Conflitto di interessi
Nessuno degli autori di questo studio ha alcun conflitto di interessi in relazione a questo lavoro.
