In una mossa per ottenere farmaci antitumorali ai pazienti più rapidamente, alcune recenti approvazioni di farmaci accelerati sono state basate su tassi di risposta globale (ORR) piuttosto che sui più tradizionali endpoint oncologici di sopravvivenza globale (OS) o sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Per questa funzione di notizie, Medscape Medical News si è rivolto a diversi esperti di oncologia per chiedere cosa ne pensano di questo sviluppo.
Una mossa importante verso approvazioni più rapide dei farmaci è stata fatta in 2013, quando la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha introdotto diversi nuovi approcci. Per accelerare lo sviluppo di farmaci che “affrontano le esigenze mediche insoddisfatte nel trattamento di una condizione grave o pericolosa per la vita”, l’agenzia ha stabilito la designazione rapida, la designazione della terapia rivoluzionaria, l’approvazione accelerata e la designazione della revisione prioritaria.
In questi nuovi percorsi normativi, gli studi a braccio singolo, che hanno il potenziale di bias perché mancano di un braccio di confronto, hanno fornito supporto per l’approvazione normativa. In alcuni casi, ai nuovi farmaci è stata concessa un’approvazione accelerata esclusivamente sulla base dell’endpoint ORR.
Questo è un endpoint appropriato, ha concluso un recente studio pubblicato nel numero di giugno di JAMA Oncology.
In particolare, gli autori hanno concluso che i loro ” dati suggeriscono che l’ORR elevato (ad esempio, superando statisticamente un ORR del 30%) è un punto finale appropriato per studi a braccio singolo che mirano a dimostrare l’attività rivoluzionaria di una terapia antitumorale a singolo agente.”
Con l’autore corrispondente Laurence H. Schwartz, MD, del Dipartimento di Radiologia della Columbia University, New York, questi ricercatori riportano anche “che i regimi a singolo agente con ORRs statisticamente superiori al 45% avevano un tasso di approvazione del 100%, mentre quelli con ORRs statisticamente superiori al 30% avevano un tasso di approvazione dell’ 89%.
” Questa analisi è stata limitata agli studi sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), sul cancro del colon-retto (CRC), sul carcinoma a cellule renali (RCC) e sul melanoma, che possono essere facilmente misurati dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
“sarà necessario un ulteriore studio prima che questi dati possano essere applicati a tumori come il cancro al seno, il cancro alla prostata e il cancro ovarico, che possono avere un carico sostanziale di malattia che è più difficile da misurare sulla tomografia computerizzata”, scrivono i ricercatori nella loro discussione.
Contattato per un commento, Alan P. Venook, MD, del Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center presso l’Università della California a San Francisco, ha spiegato che alcune varianti dei tumori inclusi in questa analisi potrebbero non essere facilmente misurabili. Ad esempio, i pazienti con CRC metastatico mutante BRAF V600E hanno spesso malattia peritoneale o ascite maligna e quindi non hanno una malattia facilmente “misurabile” — questo è un problema critico perché vengono adottate diverse strategie di ricerca per indirizzare questo specifico sottoinsieme di pazienti con CRC.
“Un vantaggio dell’ORR (al contrario degli endpoint time-to-event come PFS o OS) è che può essere misurato con precisione in studi a braccio singolo perché una risposta tumorale può essere direttamente attribuita alla terapia e la regressione spontanea è estremamente rara in assenza di terapia”, scrivono gli autori di un commento invitato.
Gideon M. Bluementhal, MD e Richard Pazdur, MD, del Centro FDA per la valutazione e la ricerca dei farmaci, sono gli autori. Sostengono che l’esperienza decennale con RECIST consente “confronti con controlli storici e benchmark stabiliti per nuove terapie da superare per essere migliori della terapia disponibile.”
I commentatori della FDA hanno anche indicato che l’analisi presentata nel rapporto JAMA Oncology era coerente con la propria meta-analisi delle terapie in NSCLC, “in cui una grande entità dell’effetto ORR era associata a una grande grandezza di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione.”
Dettagli dell’analisi retrospettiva
L’analisi è stata effettuata su 578 prove dall’analisi aggregata di Clinicaltrials.gov database dalla Clinical Trials Transformation Initiative presso la Duke University.
In totale, sono stati analizzati 874 bracci di trattamento, di cui 542 bracci hanno riportato ORR. Dei bracci ORR esaminati, il 46% era in studi per NSCLC, il 28% per CRC e il 13% ciascuno per melanoma e RCC. Il sessanta per cento erano studi di fase 2 e il 22% erano studi di fase 3. Il ventotto per cento dei bracci ORR stava guardando terapie con un solo agente e il 72% a regimi di combinazione. Di armi a agente singolo, il 15% ha portato all’approvazione normativa.
Sebbene l’ORR per alcuni dei singoli agenti abbia superato i massimi ORR riportati da studi precedenti, non tutti sono stati approvati sulla base dell’ORR. Sutinib (Sutent, Pfizer) in RCC è stato approvato sulla base di un ORR del 53% e crizotinib (Xalkori, Pfizer) è stato approvato in NSCLC sulla base di un ORR del 74%.
Tuttavia, altri agenti sono stati approvati in base a PFS o OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) in NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) nel melanoma, axitinib (Inlyta, Pfizer) nel RCC e vemurafenib (Zelboraf, Genentech) nel melanoma.
I ricercatori sottolineano che mentre un ORR elevato può essere adeguato per l’approvazione normativa per singoli agenti, è più probabile che la terapia di combinazione richieda uno studio randomizzato per dimostrare che l’aggiunta di un secondo agente può migliorare la PFS o il sistema operativo.
Quale endpoint è appropriato?
I commentatori della FDA hanno sottolineato che molti altri fattori sono considerati nell’approvazione normativa: farmacologia clinica, profilo di sicurezza, contesto della neoplasia maligna, necessità medica insoddisfatta e disponibilità di altre terapie sicure ed efficaci.
Un alto ORR non è, quindi, sempre uno slam-dunk per l’approvazione normativa.
Ad esempio, per dacomitinib (sviluppato da Pfizer) in NSCLC, un ORR del 54% in uno studio di fase 2 non ha portato all’approvazione normativa per l’agente in una malattia per la quale sono disponibili altri agenti efficaci, inclusi gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib e icotinib.
I regolatori della FDA indicano anche che la loro esperienza con gli inibitori del checkpoint immunitario suggerisce che ORR potrebbe non catturare completamente i benefici di questi agenti e potrebbe essere necessario considerare altri fattori, come la cinetica della crescita del tumore, la profondità di risposta, la durata della risposta e il volume del tumore.
Queste metriche alternative possono fornire informazioni sul beneficio clinico di un agente, e Drs Blumenthal e Pazdur consigliano agli sviluppatori di farmaci e ai ricercatori di utilizzare queste metriche “per aiutare nella prioritizzazione dei composti, nell’ottimizzazione degli approcci combinatori e per informare meglio il processo decisionale “go/no-go”.”
” Per i regolatori, metriche più sofisticate e raffinate aiuteranno a identificare future terapie innovative e a sviluppare surrogati migliori per prevedere l’esito clinico a lungo termine”, concludono i regolatori.
Raccomandazioni ASCO
Le raccomandazioni per i quali endpoint da considerare negli studi clinici sono state stabilite dal gruppo di lavoro della Società americana di oncologia clinica (ASCO) Risultati clinicamente significativi nel 2014.
Questo documento ha osservato che per il cancro del pancreas, del polmone, del colon e della mammella, PFS e OS sono stati considerati obiettivi di trattamento appropriati.
Per altri tipi di tumore, è stato considerato appropriato un miglioramento clinicamente significativo del 25% e un aumento assoluto di 2,5 mesi nella PFS e/o OS rispetto al trattamento standard di cura.
Quanti farmaci approvati dalla FDA ottengono questi miglioramenti clinicamente significativi suggeriti da ASCO? Questa era la domanda posta in uno studio pubblicato a giugno in JAMA Oncology, con l’autore corrispondente Sham Mailankody, MBBS, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
Il team ha rilevato che delle 47 terapie approvate, 10 (21%) hanno ricevuto un’approvazione accelerata sulla base di studi a braccio singolo, che hanno precluso la quantificazione della OS e/o PFS e il confronto con il trattamento standard.
Delle 47 terapie, 25 (53%) soddisfacevano i requisiti della PFS e solo 9 (19%) soddisfacevano gli standard per la OS.
“Sebbene riconosciamo l’importanza dei guadagni incrementali in oncologia, dobbiamo anche accettare che il concetto di costruire su guadagni incrementali combinando regimi marginalmente efficaci non ha portato i progressi sostanziali per i pazienti con cancro che dobbiamo raggiungere”, commenta il team.
“crediamo che questi dati rafforzino la necessità di un impegno continuo di tutte le parti interessate nel garantire che facciamo meglio per i nostri pazienti”, concludono.
Current Thinking for Endpoint for Regulatory Approval
Medscape Medical News ha contattato diversi ricercatori coinvolti in studi clinici per determinare quali potrebbero essere gli endpoint appropriati per determinare l’efficacia del farmaco.
Il Dott. Venook ha commentato l’endpoint negli studi sulla CRC.
I pazienti con CRC hanno probabilmente ricevuto molte linee di terapia in ritardo nella loro malattia, Dr Venook ha spiegato a Medscape Medical News. Sarà difficile ottenere risposte significative in questi pazienti. Nel considerare l’approvazione normativa, è importante prendere in considerazione l’agente in esame e il decorso della malattia. Ha indicato che le raccomandazioni ASCO 2014 sarebbero appropriate per gli endpoint nella CRC-per la malattia avanzata, un miglioramento della OS e della PFS da 3 a 5 mesi.
“Nell’ambiente attuale, la mancanza di una risposta potrebbe non essere rilevante”, ha affermato. “La malattia stabile durevole può essere utile ai pazienti che stanno chiaramente progredendo quando iniziano il trattamento di studio”, ha aggiunto il dott.
Brian I. Rini, MD, dalla Cleveland Clinic in Ohio, ha commentato gli studi clinici in RCC.
“ORR può essere un endpoint accettabile per l’approvazione normativa quando non esistono troppi agenti”, ha affermato. “È un endpoint immediato e raggiungibile”, ha aggiunto. Sunitinib è stato tra i primi agenti ad avere un’approvazione basata su ORR. Tuttavia, ora ci sono 11 agenti approvati per RCC. La maggior parte degli altri agenti sono stati approvati sulla base di PFS come endpoint normativo, ma uno dei più recenti agenti approvati per questa indicazione ha mostrato un beneficio OS — che era l’immunoterapia, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
I punti finali della sperimentazione clinica sono stati discussi da Michael A. Postow, oncologo medico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Georgina Long, PhD, MBBS, del Melanoma Institute Australia presso l’Università di Sydney.
“Con l’aumento dell’approccio personalizzato nel trattamento dei pazienti con cancro, i grandi studi clinici saranno più difficili da fare”, ha detto il dott. “Anche se la sopravvivenza è un gold standard, abbiamo bisogno di avere endpoint più brevi e non uno che richiede un lungo tempo di follow-up”, ha aggiunto.
Inoltre, il dottor Postow ha sottolineato per il melanoma, i farmaci futuri, anche se efficaci, potrebbero non essere in grado di superare i benefici di sopravvivenza osservati con agenti attualmente approvati.
“Il tasso PFS è l’endpoint migliore e più accurato perché comprende tutti i benefici clinici”, ha dichiarato il dott.
Ha recentemente coautorato un commento in the Lancet Oncology, con il suo collega Paolo A. Ascierto, MD, da Napoli, Italia. Sostengono che il tasso di PFS sia un importante endpoint da segnalare negli studi clinici.
Dr Long ha spiegato a Medscape Medical News che PFS comprende tutti i pazienti che beneficiano, compresi quelli che non mostrano una risposta basata su RECIST, ma che hanno una stabilizzazione prolungata del loro cancro.
“A differenza della misura restrittiva della durata della risposta, che analizza solo il beneficio dei responder, la sopravvivenza libera da progressione registra un evento negativo se un paziente progredisce, muore o cambia la terapia antitumorale”, scrivono Dr Ascierto e Dr Long, sostenendo che questi eventi sono “gli endpoint clinici più rilevanti nel trattamento di pazienti con cancro avanzato.”
” Ma la domanda è: quale misura di sopravvivenza libera da progressione dovrebbe essere usata?”aggiungono.
Suggeriscono che la PFS mediana potrebbe non riflettere in modo coerente i benefici a lungo termine di un farmaco e i tassi di PFS di riferimento a 1 anno, 2 anni e 3 anni dovrebbero essere costantemente riportati negli studi clinici.
“Questa analisi incorpora sia il controllo del tumore che la durata del controllo, è centrata sul paziente (a differenza degli hazard ratio che sono difficili da capire per i pazienti), è facile da capire in termini di beneficio e può essere determinata in modo tempestivo senza che il trattamento post-progressione confonda la sua interpretazione”, sostengono.
Secondo il dottor Long, ORR può essere il peggiore endpoint per terapie mirate. “Non è il migliore per il tempo alla progressione”, ha detto. Anche quando i pazienti rispondono, la resistenza primaria si instaura rapidamente, ha spiegato.
Diversi autori ricevono commissioni di consulenza e onorari da diverse aziende farmaceutiche.
