Gestione della gestazione del pemfigoide

La maggior parte dei pazienti (61%) era priva di sintomi entro 1-2 mesi dal trattamento.3 In uno studio condotto nel Regno Unito su 15 pazienti, otto donne sono state trattate con corticosteroidi sistemici a dosi iniziali di prednisolone comprese tra 30 e 40 mg/die.
Il resto delle donne è stato trattato con potenti corticosteroidi topici. Due pazienti hanno richiesto una terapia immunosoppressiva aggiuntiva per la malattia recalcitrante.6

Terapia di prima linea

Corticosteroidi topici

Nei casi di PG pre-vesciche lievi e localizzate, corticosteroidi topici da moderati a potenti, con o senza antistaminici orali supplementari, sono una terapia adeguata e di prima linea per il tronco e le estremità. Se il viso e le aree intertriginose sono coinvolte, si raccomandano steroidi topici lievi.4-7 Una revisione sistematica sulla sicurezza dei corticosteroidi topici nelle donne in gravidanza non ha trovato alcuna associazione significativa con anomalie congenite, come fessure orofacciali o malformazioni, parto pretermine o nati morti, ma ha concluso che sembra esserci un’associazione di corticosteroidi topici molto potenti con basso peso alla nascita.

Corticosteroidi sistemici

I corticosteroidi orali rimangono il pilastro del trattamento nei casi gravi di PG. La terapia con glucocorticoidi orali viene iniziata alla dose di 0.5 mg / kg / die (o meno) fino al raggiungimento del controllo dell’attività della malattia, con conseguente riduzione fino alla risoluzione. La dose di mantenimento dipende dalla gravità della malattia e devono essere utilizzate dosi minime efficaci per ridurre il rischio di effetti collaterali sia per la madre che per il feto. Nel caso di un flare postpartum, la dose deve essere aumentata di conseguenza. La madre può sperimentare effetti collaterali che si verificano a causa dell’uso a lungo termine di corticosteroidi, come la sindrome di Cushing, osteoporosi, scarsa guarigione delle ferite, formazione di strie, aumento della tendenza ad acquisire infezioni puerperali e postoperatorie e esacerbazione di morbidità specifiche della gravidanza come ipertensione, diabete gestazionale, pre-eclampsia ed eclampsia.13,14 Un caso clinico di un paziente con PG ha riferito che il diabete gestazionale può verificarsi dopo una settimana di prednisolone ad alte dosi.15

Oltre agli effetti sulla madre, l’uso di corticosteroidi sistemici può anche causare potenziali rischi per il feto. Gli studi sui disordini autoimmuni di blistering e sull’uso dei corticosteroidi sistemici hanno indicato che l’esposizione prenatale a prednisone può provocare il ritardo intrauterino della crescita, la rottura prematura delle membrane, o la consegna pretermine.Un aumento del rischio di fenditure orofacciali è stato riportato in studi più piccoli, ma è stato incongruente con i risultati in studi più ampi.16,17 Uno studio su 39 donne con PG rispetto a 22 controlli normali ha mostrato che il trattamento con corticosteroidi sistemici non influenza sostanzialmente gli esiti della gravidanza, giustificando il suo uso per le donne in gravidanza con PG.18

La trasmissione del prednisone nel latte materno è inferiore allo 0,1% della dose ingerita dalla madre, che di solito è inferiore al 10,0% della produzione endogena di cortisolo nei neonati.19 Queste piccole-moderate quantità di corticosteroidi non sembrano avere effetti avversi sul bambino in via di sviluppo; tuttavia, l’allattamento 3-4 ore dopo una dose è raccomandato perché un picco di concentrazione si verifica 2 ore dopo l’assunzione.20,21

Terapia di seconda linea

Immunoglobulina endovenosa

IVIG viene spesso aggiunto a un regime esistente di corticosteroidi e altri immunosoppressori. È usato nei casi severi e refrattari e particolarmente se i fattori di rischio quali il diabete scarsamente controllato e l’immunosoppressione coesistono. Le dosi raccomandate vanno da 0,4 a 0,5 g/kg/die per 2-5 giorni in cicli mensili. In uno studio su 61 pazienti con pemfigo vulgaris che non hanno risposto al prednisolone, IVIG è stato un trattamento efficace e sicuro.22 Diversi casi clinici hanno riportato il successo del trattamento con IVIG su pazienti con PG durante la gravidanza e il periodo postpartum; pertanto, IVIG è considerato un’opzione di trattamento sicura durante la gravidanza.10,12,23-25 Un caso clinico di una donna con PG e diabete gestazionale ha riferito che il paziente è stato trattato con successo con IVIG e che i sintomi sono migliorati entro 4 settimane dalla terapia.10 IVIG inoltre è stato usato con successo come agente steroide-sparing in antepartum PG.26 Gli effetti indesiderati più comuni sono mal di testa, affaticamento, vampate di calore e ipotensione.27

Aferesi

La plasmaferesi durante la gravidanza viene spesso utilizzata in combinazione con IVIG o immunosoppressori come i glucocorticoidi. I casi riportati di due donne in gravidanza con PG grave che non rispondono al trattamento convenzionale hanno riportato che il trattamento con plasmaferesi ha avuto successo e sicurezza durante la gravidanza. In entrambi i casi, una specifica aferesi immunitaria è stata utilizzata in combinazione con corticosteroidi sistemici. L’aferesi immunitaria ha indotto un rapido miglioramento e una clearance quasi completa dei sintomi clinici senza effetti collaterali notevoli in entrambi i casi.28,29 In un altro caso di una donna di 40 anni, per la quale il trattamento con antistaminici e piridossina era inefficace, la plasmaferesi è stata effettuata con una rapida risoluzione delle lesioni cutanee e del prurito. I corticosteroidi sistemici non sono stati utilizzati a causa dell’ipertensione. Non sono stati riportati effetti collaterali.30 È stato anche segnalato un caso con trattamento non riuscito: una donna di 38 anni con PG persistente per 26 mesi ha ricevuto plasmaferesi in cinque studi in combinazione con alte dosi di prednisolone orale, azatioprina e dapsone senza risposta sufficiente.31 Non sono stati riportati effetti indesiderati, ma gli effetti deleteri della plasmaferesi sulla microcircolazione placentare e sull’emodinamica che possono successivamente influenzare la crescita fetale devono essere presi in considerazione quando usati durante la gravidanza.32

Immunoadsorption

L’immunoadsorption sistemico è una tecnica di purificazione del sangue che consente la rimozione selettiva di Ig dal plasma separato attraverso adsorbitori ad alta affinità. Ci sono rapporti limitati su pazienti con PG e immunoadsorption. Una donna incinta di 40 anni con PG con risposta inadeguata ai glucocorticoidi sistemici ha ricevuto immunoadsorption complementare e 8 settimane dopo l’inizio tutte le lesioni erano guarite; non sono stati riportati effetti collaterali.33

Terapia di terza linea

Rituximab

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro il recettore CD20 localizzato sui linfociti B pre-B, naïve e di memoria. Ci sono dati limitati sull’uso di rituximab e pazienti con PG. In un caso clinico, una donna di 31 anni con diagnosi di PG ha avuto un grave flare postpartum. Il trattamento con prednisone e azatioprina non ha avuto successo e, nonostante dapsone e IVIG aggiuntivi, la risposta è stata solo parziale e con un miglioramento temporaneo. Ha ricevuto rituximab a 375 mg / m2 e la remissione è stata completa dopo 6 mesi di trattamento. Non sono stati osservati effetti collaterali.34 In un altro caso clinico, una donna di 36 anni con diagnosi di PG nella sua terza gravidanza ha ricevuto un trattamento preventivo con rituximab nella sua quinta gravidanza. Il trattamento ha avuto successo e non vi è stata recidiva di sintomi. Si raccomanda di evitare rituximab durante la gravidanza a causa di dati insufficienti, ma questo caso non ha mostrato segni di effetti collaterali nella madre o nel feto.35

Ciclosporina

La ciclosporina è un potente immunosoppressore che agisce attraverso l’inibizione della calcineurina. Attraversa la placenta in quantità elevate, ma viene rapidamente eliminato dal neonato e non ha dimostrato di essere teratogeno, mutageno o mielotossico nei modelli animali, tranne quando usato in dosi molto elevate.La terapia con ciclosporina durante la gravidanza è considerata non tossica e può essere un’alternativa sicura per i pazienti con malattia autoimmune refrattaria al trattamento convenzionale; tuttavia, l’uso deve essere attentamente monitorato poiché i dati sulle donne in gravidanza sono scarsi.37 I dati disponibili sulla sicurezza nelle donne in gravidanza provengono per lo più da pazienti sottoposti a trapianto e in tali studi la ciclosporina non sembra aumentare il tasso di frequenza delle malformazioni o il basso peso alla nascita.38,39 Una revisione dei dati disponibili riporta che può essere associato ad un aumento dei tassi di prematurità.39

L’efficacia nel trattamento della PG è stata dimostrata e riportata in tutti i casi pubblicati. La ciclosporina è stata usata insieme ad altri immunosoppressori. In un caso clinico di un 17enne con grave PG persistente, la ciclosporina è stata utilizzata in combinazione con prednisolone e IVIG. Le è stato diagnosticato PG nella settimana 20 e sperimentato in utero morte fetale a 30 settimane di gestazione. I sintomi erano persistenti dopo il parto e il trattamento con ciclosporina è stato iniziato 7 mesi dopo il parto. Nonostante il trattamento, vesciche continuato fino a 1,5 anni ed è stato pensato per avere una sovrapposizione con pemfigoide bolloso a causa di vesciche cicliche, persistente senza trattamento ormonale.12 In un caso di una donna di 26 anni con grave postpartum PG, trattata senza successo con corticosteroidi sistemici e azatioprina, il paziente ha sperimentato la remissione entro 1 settimana quando la terapia è stata cambiata in una combinazione di IVIG e ciclosporina.23 Un altro caso clinico su una donna di 26 anni con diagnosi di PG alla settimana 26 ha raggiunto il controllo della malattia dopo il trattamento con prednisolone in combinazione con ciclosporina orale alla settimana 30. La restrizione della crescita fetale è stata rilevata prenatale, ma non sono state rilevate altre anomalie nel neonato.40 Tre pazienti con PG sono stati trattati con ciclosporina in combinazione con prednisolone: iniziato prenatalmente in due dei pazienti, entrambi diagnosticati con PG alla settimana 27, e dopo il parto in un paziente diagnosticato alla settimana 31. La ciclosporina è stata ben tollerata e la remissione è stata raggiunta entro 2-5 settimane. I pazienti che sono stati trattati per via prenatale hanno avuto un parto prematuro spontaneo a 35-36 settimane e due neonati sono stati soggetti a restrizioni della crescita, uno dei quali ha ricevuto ciclosporina per via prenatale.41

Altri effetti indesiderati da considerare sono pre-eclampsia, ipertensione gestazionale e diabete gestazionale.37 Può anche essere associato a insufficienza renale, soppressione del midollo osseo, aumento della crescita dei capelli, mal di testa e cancro.

Ciclofosfamide

Ciclofosfamide è un immunosoppressore con un ampio utilizzo. Esiste un caso di ciclofosfamide usato in aggiunta al prednisone orale in un paziente con PG persistente nel periodo postpartum. Il paziente aveva anche la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Le è stata diagnosticata durante la gravidanza e ha iniziato con prednisone orale con risultati insufficienti. Vesciche continuato dopo il parto e azatioprina è stato aggiunto al regime di trattamento 8 mesi dopo il parto. Azatioprina è stata interrotta dopo 4 settimane a causa di enzimi epatici elevati; lei è stato invece iniziato con ciclofosfamide. Ha sperimentato la remissione completa senza effetti collaterali segnalati 18 mesi dopo il parto.42 Ci sono diversi rapporti sugli effetti collaterali avversi della ciclofosfamide quando usato durante la gravidanza e concludono che dovrebbe essere interrotto prima del concepimento ed evitato durante la gravidanza. Gli effetti avversi includono ritardo della crescita, ritardo dello sviluppo, difetti craniofacciali e anomalie degli arti, tra gli altri.43

Dapsone

Dapsone può essere utilizzato per il suo effetto anti-infiammatorio. È usato come adiuvante ai corticosteroidi in pazienti con PG grave e persistente con vari risultati.4,9,31,34 Dapsone non deve essere usato durante la gravidanza a causa di dati insufficienti sugli effetti indesiderati nelle donne in gravidanza. Gli effetti collaterali severi di dapsone orale comprendono l’emolisi e l’infiammazione del fegato. Una revisione su donne in gravidanza con malaria trattate con dapsone non ha riportato esiti materni o fetali avversi. Sono state segnalate due anomalie congenite, ma non è stato possibile stabilire un nesso causale.Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, il dapsone deve essere evitato a causa del rischio di sviluppare anemia emolitica. Prima di iniziare il trattamento deve essere ordinato un esame del campione di sangue per il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.45 Ittero neonatale è stato riportato anche con l ‘uso di dapsone durante la gravidanza e si suggerisce di essere monitorato insieme ai controlli per l’ emolisi neonatale.46

Metotrexato

Il metotrexato è efficace nel controllare l’attività della malattia nei disordini bollosi autoimmuni.Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza a causa di un elevato rischio teratogeno, embriotossicità e aborto spontaneo e deve essere evitato durante la gravidanza.Si raccomanda di interrompere il trattamento con metotressato almeno 3 mesi prima della gravidanza sia negli uomini che nelle donne.14 L’allattamento al seno è anche controindicato perché si trasferisce nel latte materno.20 Metotrexato è stato segnalato per non essere utile in un paziente con PG grave, in cui i sintomi persistevano per 11 anni dopo il parto.49

Azatioprina

L’azatioprina è un analogo sintetico a base di purine.14 È stato usato come aggiunta ai corticosteroidi sistemici nei casi con PG grave e persistente nel periodo postpartum, con vari risultati.24,26,31,34,50 In un caso clinico di una donna di 35 anni con PG in entrambe le sue gravidanze che non ha risposto a prednisolone sistemico ad alte dosi, il paziente è stato trattato con successo con IVIG seguito da un trattamento con azatioprina per controllare adeguatamente i suoi sintomi postpartum. Sei mesi dopo il parto, ha sperimentato un flare nonostante i corticosteroidi orali, ed è stata iniziata con azatioprina alla dose di 1 mg/kg/die. La sua attività di malattia è rimasta stabile e il trattamento è continuato per altri 8 mesi. Non è stato possibile dire se fosse il risultato di una risoluzione spontanea della malattia o dei trattamenti somministrati. Non sono stati riportati effetti collaterali.26 In altri due casi il trattamento è risultato inefficace o con una risposta solo parziale.24,34

L’azatioprina può causare soppressione del midollo osseo, compromissione epatica e reazioni di ipersensibilità. Le donne in gravidanza devono essere attentamente monitorate se trattate con azatioprina a causa di un piccolo rischio di difetti alla nascita. I principali rischi sono i neonati prematuri e con basso peso alla nascita, ma sono state segnalate anche anomalie sporadiche e tossicità ematologiche.14 Uno studio su 476 donne che assumevano azatioprina durante la gravidanza iniziale per una varietà di indicazioni supporta l’aumento del rischio di neonati pretermine e di basso peso alla nascita senza un aumento statisticamente significativo dei tassi o dei modelli di malformazioni congenite.Non sono stati riportati eventi avversi nei neonati allattati al seno esposti all’azatioprina materna.20

Goserelin

Goserelin è un analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante. In un caso clinico di una donna di 46 anni con diagnosi di PG grave, che presentava sintomi continui nonostante 10 anni di trattamento con corticosteroidi ad alte dosi, è stata sperimentata una remissione completa entro 6 mesi dall’inizio del trattamento con goserelin.52 Il trattamento con goserelin è considerato pericoloso durante la gravidanza perché ci sono studi sia sull’uomo che sugli animali che riportano rischi fetali.53

Ritodrine

Ritodrine è una droga simpaticomimetica che funziona come β-agonista. In una relazione di caso di una donna diagnosticata con PG severo resistente a corticosteroide sistemico, il paziente ha avvertito la remissione completa e rapida di tutti i sintomi quando il trattamento con IV ritodrine ha cominciato durante la gravidanza. Ritodrine orale poi permesso ritiro di corticosteroidi con la gravidanza poi procedendo normalmente fino alla consegna.54

Doxiciclina/minociclina e nicotinamide

Doxiciclina e nicotinamide sono spesso accoppiati a causa di un effetto sinergico anti-infiammatorio e antiapoptotico ed è suggerito per essere utile come terapia di risparmio di steroidi per i pazienti con pemfigo.55 È più sicuro e con meno effetti collaterali rispetto ai corticosteroidi e può essere utile nei pazienti con PG le cui condizioni mediche concomitanti precludono l’uso di steroidi sistemici.56

Un caso clinico su due pazienti con PG persistente ha riportato il successo del trattamento con doxiciclina e nicotinamide. Il primo paziente era una donna di 38 anni che ha avuto un flare postpartum della durata di 2 anni. Ha provato diverse strategie di trattamento, tra cui corticosteroidi sistemici, azatioprina, dapsone e plasmaferesi, il tutto con un miglioramento solo parziale. Ha sviluppato ipertensione e un habitus Cushingoide e il trattamento con doxiciclina e nicotinamide in parallelo con una riduzione del corticosteroide è stato avviato. Le lesioni bollose sono scomparse entro 4 settimane dal trattamento. Il secondo paziente ha avuto lesioni persistenti dopo il parto e ha avuto solo un effetto parziale di steroidi topici. È stata trattata con successo con doxiciclina e nicotinamide dopo aver terminato l’allattamento al seno e la remissione completa è stata ottenuta entro 2 mesi.56 Un altro caso di una donna di 24 anni con PG con sintomi persistenti 12 mesi dopo il parto, è stato trattato con successo con una combinazione di minociclina e nicotinamide in combinazione con una dose inferiore di prednisolone, è stato riportato. Le è stato diagnosticato PG nella sua prima gravidanza, ma ha sviluppato Cushingoid habitus con alte dosi di steroidi sistemici. Il regime alternativo è stato quindi testato con buoni risultati e non ha avuto ulteriori vesciche 3 mesi dopo l’inizio del trattamento.57

Le tetracicline hanno un aumentato rischio di teratogenicità, scolorimento dei denti, interruzione della crescita ossea ed epatotossicità materna e non devono essere somministrate durante la gravidanza o durante l’allattamento. L’effetto teratogeno della doxiciclina non è stato documentato, ma i dati sono limitati e devono essere evitati.58

Terapia adiuvante

Antistaminici

Gli antistaminici orali sono usati per alleviare il prurito. Di solito sono usati in combinazione con steroidi topici o sistemici per mantenere i sintomi e la malattia sotto controllo. Antistaminico orale di prima generazione clorfeniramina o loratadina e cetirizina di seconda generazione sono scelte adatte. In una meta-analisi che esamina la sicurezza
degli antistaminici di prima generazione in gravidanza, 200.000 esposizioni al primo trimestre non hanno mostrato un aumento del rischio teratogeno.59 Antistaminici di seconda generazione non sono così ben studiati nelle donne in gravidanza; tuttavia, in uno studio di coorte e in una meta-analisi, la cetirizina non è stata associata ad un aumentato rischio di malformazioni importanti o di altri esiti fetali avversi.60 È considerato sicuro da usare durante l’allattamento.21

Altri trattamenti

Oltre ai farmaci, ci sono altri metodi suggeriti e potenzialmente utili per ridurre il prurito come emollienti contenenti mentolo o pramoxina e bagni di farina d’avena.6 La terapia della luce ultravioletta è relativamente controindicata perché può promuovere la formazione di nuove vesciche. Medicazioni e agenti antibatterici topici devono essere applicati alle aree erose per prevenire l’infezione secondaria. Le bolle grandi intatte possono essere vuotate con un ago sterile, grande-foro, ma la cura deve essere presa per evitare le bolle unroofing.53

CONCLUSIONE

Il trattamento di PG è importante per diminuire la gravidanza avversa e gli esiti fetali. I glucocorticoidi sistemici, con o senza antistaminici orali, rimangono la prima linea di terapia per PG e sono relativamente sicuri durante la gravidanza e il periodo postpartum. Nei casi in cui non risponde, i pazienti possono beneficiare di immunoadsorption sistemico, aferesi, e IVIG. In caso di sintomi persistenti (postnatali), immunosoppressori sistemici come ciclosporina, ciclofosfamide, dapsone, azatioprina, rituximab o metotressato potrebbero essere utili. Altre alternative, per le quali ci sono dati limitati ma hanno avuto risultati di successo, sono doxiciclina/minociclina, nicotinamide, ritodrina e goserelin.

Nessun farmaco è sicuro oltre ogni dubbio in gravidanza e qualsiasi trattamento sistemico deve essere prescritto con cautela e alla dose più bassa possibile per il periodo di esposizione più breve possibile.