Legame alle proteine plasmatiche

Solo la frazione non legata del farmaco subisce il metabolismo nel fegato e in altri tessuti. Come il farmaco si dissocia dalla proteina, sempre più farmaco subisce il metabolismo. I cambiamenti nei livelli di farmaco libero modificano il volume di distribuzione perché il farmaco libero può distribuirsi nei tessuti portando ad una diminuzione del profilo di concentrazione plasmatica. Per i farmaci che subiscono rapidamente il metabolismo, la clearance dipende dal flusso sanguigno epatico. Per i farmaci che subiscono lentamente il metabolismo, i cambiamenti nella frazione non legata del farmaco cambiano direttamente la clearance del farmaco.

Nota: I metodi più comunemente usati per misurare i livelli di concentrazione del farmaco nel plasma misurano le frazioni legate e non legate del farmaco.

La frazione non legata può essere alterata da una serie di variabili, come la concentrazione del farmaco nel corpo, la quantità e la qualità delle proteine plasmatiche e altri farmaci che si legano alle proteine plasmatiche. Concentrazioni più elevate di farmaci porterebbero a una frazione più elevata non legata, perché la proteina plasmatica sarebbe satura di droga e qualsiasi farmaco in eccesso sarebbe non legato. Se la quantità di proteine plasmatiche è diminuita (come nel catabolismo, malnutrizione, malattie del fegato, malattie renali), ci sarebbe anche una frazione più alta non legata. Inoltre, la qualità della proteina plasmatica può influenzare il numero di siti di legame al farmaco presenti sulla proteina.

Interazioni farmacologichemodifica

L’uso di 2 farmaci contemporaneamente può talvolta influire sulla frazione dell’altro senza legami. Ad esempio, supponiamo che il farmaco A e il farmaco B siano entrambi farmaci legati alle proteine. Se viene somministrato il farmaco A, si legherà alle proteine plasmatiche nel sangue. Se viene somministrato anche il farmaco B, può spostare il farmaco A dalla proteina, aumentando così la frazione del farmaco A non legata. Ciò può aumentare gli effetti della droga A, poiché soltanto la frazione non legata può esibire l’attività.

Si noti che per il farmaco A, l’aumento % della frazione non legata è del 100% – quindi, l’effetto farmacologico del farmaco A può potenzialmente raddoppiare (a seconda che le molecole libere raggiungano il loro obiettivo prima di essere eliminate dal metabolismo o dall’escrezione). Questa variazione dell’effetto farmacologico potrebbe avere conseguenze negative.

Tuttavia, questo effetto è davvero visibile solo nei sistemi chiusi in cui il pool di proteine disponibili potrebbe potenzialmente essere superato dal numero di molecole di farmaci. I sistemi biologici, come gli esseri umani e gli animali, sono sistemi aperti in cui le molecole possono essere acquisite, perse o ridistribuite e in cui la capacità del pool proteico non viene quasi mai superata dal numero di molecole di farmaci. Un farmaco che è legato al 99% significa che il 99% delle molecole del farmaco sono legate alle proteine del sangue non che il 99% delle proteine del sangue siano legate al farmaco. Quando due farmaci altamente legati alle proteine (A e B) vengono aggiunti nello stesso sistema biologico, ciò porterà ad un iniziale piccolo aumento della concentrazione di farmaco libero A (poiché il farmaco B espelle parte del farmaco A dalle sue proteine). Tuttavia, questo farmaco libero A è ora più disponibile per la ridistribuzione nei tessuti del corpo e / o per l’escrezione. Ciò significa che la quantità totale di farmaco nel sistema diminuirà abbastanza rapidamente, mantenendo costante la frazione libera del farmaco (la concentrazione di farmaco libero divisa per la concentrazione totale del farmaco) e non producendo quasi alcun cambiamento nell’effetto clinico.

Gli effetti dei farmaci che si spostano l’un l’altro e cambiano l’effetto clinico (anche se importante in alcuni esempi) sono ampiamente sopravvalutati di solito e un esempio comune utilizzato in modo errato per visualizzare l’importanza di questo effetto è il Warfarin anticoagulante. Warfarin è altamente legato alle proteine (>95%) e ha un basso indice terapeutico. Poiché un basso indice terapeutico indica che esiste un alto rischio di tossicità quando si utilizza il farmaco, qualsiasi potenziale aumento della concentrazione di warfarin potrebbe essere molto pericoloso e portare a emorragia. Nei cavalli, è molto vero che se warfarin e fenilbutazone vengono somministrati contemporaneamente, il cavallo può sviluppare problemi di sanguinamento che possono essere fatali. Questo è spesso spiegato come dovuto all’effetto del fenilbutazone che espelle il warfarin dalla sua proteina plasmatica, aumentando così la concentrazione di warfarin libero e aumentando il suo effetto anticoagulante. Tuttavia, il vero problema è che il fenilbutazone interferisce con la capacità del fegato di metabolizzare il warfarin in modo che il warfarin libero non possa essere metabolizzato correttamente o escreto. Ciò porta ad un aumento del warfarin libero e dei conseguenti problemi di sanguinamento.