Malattia di Parkinson

Definizione

La malattia di Parkinson (PD) è una condizione neurodegenerativa comune. Tipicamente a partire dalla sesta o settima decade di vita, è caratterizzato dall’inizio unilaterale del tremore a riposo in combinazione con vari gradi di rigidità e bradicinesia. PD è stato originariamente descritto da James Parkinson (1755-1824), un uomo di molti talenti e interessi. Parkinson ha pubblicato lavori sulla chimica, paleontologia, e altri argomenti diversi. All’inizio della sua carriera era un attivista sociale che difendeva i diritti dei diseredati e dei poveri. I suoi sforzi in questo settore furono sufficienti a provocare il suo arresto e la sua apparizione davanti al Consiglio privato di Londra in almeno un’occasione. In collaborazione con suo figlio, che era un chirurgo, ha anche offerto la prima descrizione in lingua inglese di un’appendice rotta. La sua piccola ma famosa pubblicazione, “Essay on the Shaking Parsy”, fu pubblicata nel 1817, sette anni prima della sua morte. Le descrizioni cliniche di 6 casi era notevole in parte perché non ha mai effettivamente esaminato le persone che ha descritto. Invece, aveva semplicemente osservato queste persone per le strade di Londra.

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Prevalenza

La PD è tra le più comuni malattie neurodegenerative tardive, che colpiscono circa l ‘ 1,5% -2,0% delle persone di età pari o superiore a 60 anni.

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Fisiopatologia

Sebbene l’eziologia della PD non sia completamente compresa, la condizione probabilmente deriva da una confluenza di fattori. Il primo è un logoramento e la morte legati all’età dei circa 450.000 neuroni produttori di dopamina nella pars compacta della substantia nigra.1 Per ogni decennio di vita si stima che ci sia una perdita dal 9% al 13% di questi neuroni. I pazienti che vivono abbastanza a lungo sono destinati a perdere dal 70% all ‘ 80% di questi neuroni prima che compaiano i primi segni e sintomi della malattia. Questo logoramento legato all’età può anche essere la spiegazione per i sottili risultati extrapiramidali che sono spesso osservati nel paziente ottuagenario.

La scoperta negli anni ‘ 80 della neurotossina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina–1-metil-4-fenilpiridinio), un precursore di MPP+ e un sottoprodotto della sintesi illecita di droghe, ha contribuito in modo prominente alle eziologie proposte per la PD.2 MPTP può essere prodotto accidentalmente durante la produzione di MPPP, un farmaco oppioide sintetico con effetti simili a quelli della morfina e della meperidina. Gli effetti che inducono il Parkinson di MPTP sono stati scoperti per la prima volta dopo ingestione accidentale a seguito di MPPP contaminato.

Dopo la descrizione originale degli effetti di MPTP sulle cellule produttrici di dopamina della substantia nigra, sono state descritte una serie di altre neurotossine ambientali che possono contribuire allo sviluppo di sintomi parkinsoniani. Queste scoperte hanno portato al suggerimento che la PD potrebbe sorgere come risultato degli effetti combinati dell’invecchiamento e delle esposizioni ambientali che accelerano il processo di morte cellulare nigrale. L’insolito raggruppamento di persone che avevano lavorato in uno studio di registrazione canadese che in seguito ha sviluppato PD (tra cui l’attore Michael J. Fox) è pensato per sottolineare la possibile relazione dell’ambiente con lo sviluppo della malattia.

La terza componente del puzzle è la possibilità che alcune persone potrebbero avere una predisposizione genetica predeterminata agli insulti ambientali.3 Sebbene la PD sia stata osservata in tutto il mondo e praticamente in tutti i gruppi etnici, c’è una bassa incidenza tra asiatici e africani rispetto ai caucasici. Questa osservazione suggerisce che i fattori genetici potrebbero avere un ruolo nello sviluppo della malattia. Altre prove riguardano studi gemelli, che inizialmente non sono riusciti a mostrare un alto tasso di concordanza tra i gemelli monozigoti, ma ora vengono riconsiderati alla luce di nuove prove.4

Inoltre, la storia familiare sembra essere un forte predittore, dopo l’età, per lo sviluppo della malattia. Un certo numero di famiglie in Grecia e in Italia con un’alta penetranza di PD hanno dimostrato di avere una mutazione sul cromosoma 4 per il gene alfa-sinucleina.5 Un’altra anomalia genetica sul braccio lungo del cromosoma 6 è stata identificata in pazienti con una peculiare forma autosomica recessiva di PD a esordio giovane. Il prodotto proteico di questo gene è stato chiamato Parkin e sembra promuovere la degradazione di alcune proteine neuronali. È strettamente correlato alla famiglia di proteine ubiquitina coinvolte in diversi stati di malattia neurodegenerativa.6 La ricerca continua nel tentativo di gettare ulteriore luce sulla genetica e di identificare i geni che contribuiscono alla suscettibilità e alla PD.

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Segni, sintomi e diagnosi

La diagnosi di PD è clinica. Un punto di partenza utile è iniziare identificando il parkinsonismo come definito, probabile o possibile. Utilizzando diverse caratteristiche extrapiramidali cliniche (tremore a riposo, rigidità, bradicinesia, instabilità posturale e congelamento) il clinico può affermare con sicurezza che un paziente ha un parkinsonismo definito se sono presenti 2 delle 5 caratteristiche, con 1 delle 2 tremore o bradicinesia.

Una volta fatta una diagnosi di parkinsonismo, è imperativo che il medico escluda le cause farmacologiche. Dal momento che il riconoscimento che la reserpina può produrre effetti collaterali extrapiramidali, l’elenco dei farmaci che possono causare parkinsonismo continua a crescere ogni anno (Tabella 1). Inoltre, la malattia extrapiramidale inspiegabile in un giovane dovrebbe sempre indurre l’esclusione della malattia di Wilson, una malattia metabolica del metabolismo del rame che può portare a cambiamenti degenerativi nel cervello.

asimmetrico e unilaterale insorgenza di una pillola di laminazione tremore a riposo è probabilmente la migliore clinica indizio per suggerire PD, anche se alcuni dei parkinsonisms può manifestarsi in un modo simile. Una risposta robusta alla levodopa è anche considerata un forte indicatore della vera PD. Le caratteristiche atipiche che possono suggerire il parkinsonismo sono elencate nella tabella 2. La difficoltà di distinguere con precisione tra malattie neurodegenerative che hanno caratteristiche extrapiramidali parkinsoniane (atrofia del sistema multiplo, paralisi sopranucleare progressiva , ecc.) si riflette nelle statistiche che mostrano un alto tasso di diagnosi errata tra gli esperti di disturbi del movimento quando i pazienti vengono seguiti per tutto il corso della loro malattia all’autopsia.7,8 Due serie di casi, una condotta in Europa e una in Nord America, suggeriscono un tasso di diagnosi errata di circa il 24%.

C’è un crescente corpo di letteratura sull’utilità dell’imaging a risonanza magnetica (MRI) di testa per distinguere parkinsonismo da vero PD. Forse i risultati più affidabili e coerenti sono nel parkinsonismo vascolare, in cui la scoperta di più colpi precedenti fornisce una diagnosi chiara.

Nel 2011, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato l’uso di un nuovo composto di imaging per la tomografia computerizzata a emissione di fotoni (SPECT) che consente la visualizzazione dei neuroni trasportatori della dopamina nel cervello di un paziente.9 Ciò fornisce una tecnologia di imaging che consente al medico di distinguere tra i pazienti con tremore essenziale e quelli con PD in base al modello di perdita del trasportatore. Gli autori di una recente serie di casi hanno riferito che l’uso di questa tecnologia in pazienti con sindromi parkinsoniane clinicamente incerte ha comportato un cambiamento nella diagnosi clinica nel 45% dei casi.10

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Trattamento e risultati

Almeno 2 principi fondamentali dovrebbero guidare la terapia nei pazienti con PD: educazione e individualizzazione. Per quanto riguarda l’istruzione, ci sono abbondanti risorse gratuite a cui il medico curante può indirizzare un paziente. Tra questi ci sono il Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, la National Parkinson Disease Foundation e l’American Parkinson Disease Association che offrono opuscoli, opuscoli e informazioni online a pazienti e famiglie. L’educazione del paziente, in aggiunta alla terapia medica, è stata studiata da Montgomery e ha dimostrato di migliorare i risultati a medio termine.11

Il secondo principio guida dovrebbe essere l’individualizzazione del trattamento in base allo stadio specifico del paziente e della malattia. È utile concettualizzare almeno 2 epoche di staging: malattia precoce e avanzata. La scala Hoehn e Yahr ampiamente utilizzata offre alcuni punti di riferimento per aiutare il medico a mettere in scena la malattia di un paziente (Tabella 3). In questo schema, la malattia puramente unilaterale è designata come stadio I. Lo stadio II rappresenta una malattia bilaterale, non importa quanto banale. Gli stadi III e IV indicano gradi crescenti di instabilità posturale e caduta. La malattia dello stadio V riflette generalmente un paziente che non cammina più in modo indipendente ed è essenzialmente confinato sulla sedia a rotelle.

Recentemente è stato proposto un algoritmo per la gestione sintomatica della PD. Raccomanda i seguenti passaggi: 1) considerare le terapie neuroprotettive immediatamente dopo la diagnosi; 2) somministrare agonisti della dopamina per controllare i sintomi; 3) aggiungere levodopa se gli agonisti da soli non sono efficaci; 4) utilizzare un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT) in combinazione con levodopa per un trattamento più duraturo; e 5) considera l’intervento chirurgico dopo aver esaurito tutte le opzioni mediche.12

In termini di trattamento medico e comprensione dei meccanismi di base della malattia, la PD è andata meglio di molte delle altre ben note malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer. Se si confrontano le passate recensioni seminali della terapia medica,come quelle offerte da Yahr13 e Calne,14 con un’offerta di panoramica più attuale di Lang, 15 si possono apprezzare i progressi in questo settore.

Per quanto riguarda la terapia neuroprotettiva, la speranza che l’inibitore selettivo MAO-B selegilina offrisse la neuroprotezione è stata tratteggiata dai risultati dello studio DATATOP.16 Sebbene il farmaco fornisca un certo sollievo sintomatico, non ci sono prove chiare da questo studio che offra alcuna neuroprotezione. Allo stesso modo, si sperava che le proprietà antiossidanti della vitamina E fossero neuroprotettive, ma si sono dimostrate inefficaci contro la PD. I progressi futuri nella neuroprotezione nella malattia di Parkinson arriveranno solo con una comprensione più completa dell’eziologia della malattia. I farmaci che modulano la formazione di radicali liberi attraverso la fosforilazione ossidativa e stabilizzando l’omeostasi del calcio probabilmente svolgeranno ruoli importanti in questo settore. L’inibitore selettivo MAO-B, rasagilina è ora disponibile per i pazienti. Questo farmaco come monoterapia in una dose di 1 mg al giorno è stato trovato per essere efficace nei primi PD.17

La terapia sintomatica dipende dallo stadio della malattia alla diagnosi. Per la malattia lieve, una strategia è quella di trattare il paziente con la triade di amantadina, l’inibitore selettivo delle MAO rasagilina e, in alcuni casi, con un agente anticolinergico, risultato efficace per il tremore, al fine di fornire un modesto sollievo (Tabella 4).

Con l’avanzare della malattia, le principali classi di farmaci sono agonisti della dopamina o levodopa stessa. Fin dalla sua introduzione alla fine del 1960, levodopa, il precursore immediato della dopamina, è stato lo standard di trattamento efficace per i sintomi di Parkinson. La levodopa è combinata con l’inibitore periferico della decarbossilasi carbidopa. Questa associazione riduce la decarbossilazione della levodopa a dopamina al di fuori della barriera emato-encefalica, consentendo così un dosaggio più efficiente della levodopa. Prima della scoperta di questa combinazione di farmaci, erano necessarie alte dosi di levodopa perché il 98% di una determinata dose di levodopa era convertito in dopamina nella periferia e poiché la dopamina non attraversava la barriera emato-encefalica era efficace.

Alcune controversie riguardano il momento appropriato per iniziare la terapia con levodopa. L’uso precoce (cioè nel paziente con sintomi e segni minimi) porta a complicazioni di trattamento prevedibili dopo diversi anni di terapia. Questi includono l’usura, le fluttuazioni del motore on-off e lo sviluppo di discinesie. L’emivita di levodopa è soltanto circa 60 minuti, con conseguente picchi multipli e valli del livello della droga durante un giorno tipico della terapia. Ora si ritiene che questa stimolazione pulsata dei recettori della dopamina sia non fisiologica rispetto allo stato fisiologicamente normale più costante e tonico. Dopo anni di trattamento, l’efficacia diminuita, discinesie, o periodi di on-off (oscillazioni radicali tra funzionamento e stati non funzionanti) cominciano ad apparire. Per questo motivo, è pratica corrente iniziare il trattamento con uno degli agonisti della dopamina, che hanno emivita più lunga rispetto alla levodopa, quando la qualità della vita del paziente richiede un trattamento più aggressivo.

Tutti gli agonisti contengono una porzione di anello simile alla dopamina, che si ritiene essere la porzione della molecola che stimola effettivamente il recettore della dopamina. Storicamente, gli agonisti della dopamina sono stati utilizzati per la prima volta solo per il trattamento sintomatico quando la terapia tradizionale ha iniziato a fallire. L’uso di questa classe di farmaco all’inizio del ciclo di trattamento rappresenta la teoria attuale, suggerendo che molte delle complicanze tardive del trattamento associate al trattamento con PD sono il risultato della breve emivita della levodopa. Gli agonisti attualmente disponibili negli Stati Uniti, sono ropinirolo e pramipexolo. Più recentemente, nell’estate del 2012, la FDA ha approvato il rilascio della formulazione del cerotto dermico dell’agonista Rotigotina, consentendo un’applicazione una volta al giorno del farmaco come cerotto.

Si ritiene che la lunga durata d’azione di questi farmaci, rispetto alla levodopa, sia la ragione principale per lo sviluppo meno frequente di discinesie e fluttuazioni in risposta. La tabella 5 elenca gli agonisti della dopamina così come i preparati di levodopa e gli schemi di dosaggio per questi farmaci.

A metà del 2007, il nuovo agonista della dopamina è apparso sul mercato in forma di patch. Il cerotto rotigotina fornisce un livello di farmaco costante di 24 ore con una stimolazione molto stabile dei recettori della dopamina. Il farmaco è stato ritirato dal mercato statunitense nel 2008 a causa di problemi di formulazione e restituito al mercato nel 2012.

Negli ultimi anni, molte ricerche sono state dirette verso l’inibizione del sistema enzimatico COMT che scompone la levodopa nella periferia. Attualmente sono disponibili 2 inibitori delle COMT, il più utilizzato è l’entacapone. Quando somministrato come compressa da 200 mg con ogni dose di levodopa-carbidopa, entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della levodopa e prolunga la sua azione. Pertanto, la strategia di stimolazione prolungata e continua del recettore della dopamina viene massimizzata combinando levodopa con carbidopa ed entacapone. In un ampio studio su 255 pazienti con fluttuazioni, l’aggiunta di entacapone ha determinato un aumento del tempo di assunzione di circa 1 ora e ha permesso una riduzione della dose di levodopa.L ‘uso del preparato a rilascio controllato all’ inizio della terapia con levodopa può fornire un ulteriore prolungamento. Attualmente, la raccomandazione per l’uso di entacapone è limitata ai pazienti che stanno vivendo un deterioramento dell’efficacia del trattamento quando assumono levodopa e carbidopa combinate.

Una forma transmucosa di selegilina, indicata come formulazione di Zydis, viene assorbita direttamente attraverso la mucosa buccale nella circolazione sistemica, bypassando l’intestino e, quindi, il metabolismo epatico di primo passaggio. Rispetto alla selegilina regolare, ciò si traduce in livelli ematici più elevati del farmaco, ma con una marcata riduzione dei metaboliti simili all’anfetamina della selegilina. L’acqua non è necessaria per aiutare a deglutire, perché il farmaco si dissolve completamente nella saliva.

La combinazione di carbidopa-levodopa ed entacapone è disponibile in un’unica compressa. Ciascuno dei 4 dosaggi contiene 200 mg di entacapone con 50, 100, 150 o 200 mg di carbidopa-levodopa. La dimensione fisica delle compresse da 50 e 100 mg è inferiore a quella della compressa di carbidopa-levodopa per facilitare la terapia nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire. La levodopa è disponibile anche in una formulazione che si disintegra rapidamente nella stessa concentrazione delle normali compresse di carbidopa-levodopa per le persone con difficoltà a deglutire.

Con l ‘ uso di entacapone le discinesie possono aumentare ed è indicata una corrispondente riduzione del dosaggio di levodopa. Circa il 5% – 10% dei pazienti che prendono questa esperienza della droga uno scolorimento benigno dell’urina (tinta arancione) che non richiede alcuna modifica della terapia.

È stato discusso il beneficio dell’aggiunta di acido folico al regime farmacologico dei pazienti che assumevano levodopa.19,20 La somministrazione di levodopa provoca iperomocisteinemia con conseguente potenziale di danno endoteliale vascolare. L’aggiunta di acido folico riduce la concentrazione di omocisteina.

Infine, il valore dell’esercizio quotidiano per il paziente Parkinson non può essere enfatizzato. Alberts ha dimostrato la notevole capacità dell’esercizio aerobico forzato della bicicletta di migliorare la funzione complessiva nei pazienti con PD.21 Con questa tecnica è stato ottenuto un miglioramento del 35% del punteggio motorio Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) senza alcun cambiamento nel regime farmacologico dei pazienti.

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Conclusione

La comprensione dell’eziologia e della neurobiologia della PD continua ad evolversi. Abbinare le conoscenze acquisite in queste aree con progressi simili nella neuroterapia potrebbe un giorno offrire trattamenti per alleviare completamente gli oneri di questa malattia.

Risorse per l’educazione dei pazienti *

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic, Centro per la Salute del Consumatore Istruzione

la Malattia di Parkinson: Una Panoramica

National Parkinson Foundation

1501 NW 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, in Florida, 33136-1494
Tel(800) 473-4636 o(800) 327-4545
Fax: (305) 243-6073
E-mail: contatto parkinson.org
www.parkinson.org

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Sommario

• I concetti riguardanti le cause del morbo di Parkinson continuano ad evolversi.
• Esistono terapie efficaci che vanno dall’educazione, all’esercizio fisico e alla terapia fisica, nonché una serie di farmaci per gestire i sintomi della malattia di Parkinson.
• Nella malattia da metà a fine, l’intervento chirurgico con stimolazione cerebrale profonda salva molti pazienti dalle complicanze che si sviluppano nella malattia di Parkinson avanzata.

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Lettura consigliata

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Accuratezza della diagnosi clinica nel parkinsonismo─uno studio prospettico. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

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