Melatonina, Molecola

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la Melatonina, 5-metossi-N-acetyltryptamine, è un ormone che si trova in tutti gli esseri viventi dalle alghe che gli esseri umani, a livelli che variano in un ciclo giornaliero.La melatonina ha una formula chimica di C13H16N2O2 e una massa molecolare di 232,278 g/mol. Svolge un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano di diverse funzioni biologiche. Molti effetti biologici della melatonina sono prodotti attraverso l’attivazione dei recettori della melatonina, mentre altri sono dovuti al suo ruolo di antiossidante pervasivo ed estremamente potente con un ruolo particolare nella protezione del DNA nucleare e mitocondriale.. I prodotti che contengono uno o entrambi di melatonina isolata o sintetizzata sono stati disponibili come supplemento di salute negli Stati Uniti dal 1993 ed hanno incontrato la buona accettazione ed entusiasmo del consumatore. Tuttavia, le vendite over-the-counter rimangono illegali in molti altri paesi, inclusi alcuni membri dell’Unione Europea e della Nuova Zelanda e degli Stati Uniti. Il servizio postale elenca la melatonina tra gli articoli proibiti dalla Germania.

Biosintesi

Negli animali superiori e nell’uomo, la melatonina è prodotta dai pinealociti nella ghiandola pineale (situata nel cervello) e anche dalla retina, dalla lente e dal tratto gastrointestinale. È sintetizzato naturalmente dall’aminoacido triptofano (tramite sintesi della serotonina) dall’enzima 5-idrossiindolo-O-metiltransferasi. La produzione di melatonina da parte della ghiandola pineale è sotto l’influenza del nucleo soprachiasmatico (SCN) dell’ipotalamo, che riceve informazioni dalla retina sul modello quotidiano di luce e oscurità. Sia la ritmicità della SCN che la produzione di melatonina sono influenzate da informazioni sulla luce non visiva che viaggiano non attraverso il nervo ottico, ma attraverso il tratto retinoipotalamico recentemente identificato (RHT). L’informazione luce / buio raggiunge la SCN attraverso una sottopopolazione di cellule gangliari retinici interni, che sono cellule fotorecettori intrinsecamente fotosensibili, distinte da quelle coinvolte nel sistema visivo. Queste cellule rappresentano circa il 2% delle cellule gangliari retiniche nell’uomo ed esprimono la melanopsina fotopigmentata non visiva. La sensibilità della melanopsina si adatta a quella di un fotopigmento a base di vitamina A con una sensibilità di picco a 484 nm (luce blu). Questo segnale fotoperiodo trascina il ritmo circadiano e la produzione risultante di specifici segnali neurali ed endocrini indotti da “buio” e “luce”regola i ritmi circadiani comportamentali e fisiologici.La melatonina può anche essere prodotta da una varietà di cellule periferiche come le cellule del midollo osseo, i linfociti e le cellule epiteliali. Di solito, la concentrazione di melatonina in queste cellule è molto più alta di quella trovata nel sangue, ma non sembra essere regolata dal fotoperiodo. La melatonina è anche sintetizzata da varie piante, come il riso, e la melatonina ingerita ha dimostrato di essere in grado di raggiungere e legarsi ai siti di legame della melatonina nel cervello dei mammiferi.

Distribuzione

La melatonina prodotta nella ghiandola pineale agisce come un ormone endocrino poiché viene rilasciata nel sangue. Al contrario, la melatonina prodotta dalla retina e dal tratto gastrointestinale (GI) agisce come un ormone paracrino.

Ruoli nel regno animale

Molti animali usano la variazione della durata e della quantità della produzione di melatonina in ogni giorno come orologio stagionale. Negli animali e in alcune condizioni anche nell’uomo il profilo di sintesi e secrezione della melatonina è influenzato dalla durata variabile della notte che si verifica in estate rispetto all’inverno. Il cambiamento nella durata della secrezione serve quindi come segnale biologico per l’organizzazione di funzioni stagionali (fotoperiodiche) dipendenti dalla lunghezza del giorno, come la riproduzione, il comportamento, la crescita del mantello e la colorazione mimetica negli animali stagionali. Negli allevatori stagionali che non hanno lunghi periodi di gestazione e che si accoppiano durante le ore diurne più lunghe, il segnale della melatonina controlla la variazione stagionale nella loro fisiologia sessuale e effetti fisiologici simili possono essere indotti dalla melatonina esogena in animali, inclusi uccelli mynah e criceti. La melatonina può sopprimere la libido inibendo la secrezione dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo stimolante (FSH) dalla ghiandola pituitaria anteriore, specialmente nei mammiferi che hanno una stagione riproduttiva quando le ore diurne sono lunghe. La riproduzione degli allevatori a giornata lunga è repressa dalla melatonina e la riproduzione degli allevatori a giornata corta è stimolata dalla melatonina. Durante la notte, la melatonina regola la leptina, abbassando i livelli; vedi Leptina.La melatonina è anche correlata al meccanismo con cui alcuni anfibi e rettili cambiano il colore della loro pelle.

Ruoli nell’uomo

Ritmo circadiano

Nell’uomo, la melatonina è prodotta dalla ghiandola pineale, una ghiandola delle dimensioni di un pisello, situata al centro del cervello sulla superficie dorsale del diencefalo. Il segnale della melatonina fa parte del sistema che regola il ciclo circadiano causando chimicamente sonnolenza, ma è il sistema nervoso centrale che controlla il ciclo giornaliero nella maggior parte dei componenti dei sistemi paracrino ed endocrino piuttosto che il segnale della melatonina (come una volta era postulato).
Dipendenza dalla luce

La produzione di melatonina da parte della ghiandola pineale è inibita dalla luce e consentita dall’oscurità. Per questo motivo la melatonina è stata chiamata “l’ormone dell’oscurità” e il suo esordio ogni sera è chiamato l’esordio della melatonina a luce fioca (DLMO). La secrezione di melatonina e il suo livello nel sangue, picchi nel mezzo della notte e gradualmente cade durante la seconda metà della notte, con variazioni normali nei tempi secondo il cronotipo di un individuo.

Fino alla storia recente, gli esseri umani nei climi temperati erano esposti fino a 18 ore di oscurità in inverno. Nel mondo moderno, l’illuminazione artificiale riduce questo a tipicamente otto ore o meno al giorno tutto l’anno. Anche i bassi livelli di luce inibiscono la produzione di melatonina in una certa misura, ma la sovra-illuminazione può creare una significativa riduzione della produzione di melatonina. Poiché è principalmente la luce blu che sopprime la melatonina, indossare occhiali che bloccano la luce blu nelle ore prima di coricarsi può evitare la perdita di melatonina. L’uso di occhiali blu-bloccanti le ultime ore prima di andare a dormire è stato consigliato anche per le persone che hanno bisogno di adattarsi a una prima ora di andare a dormire, in quanto la melatonina favorisce la sonnolenza.

La ridotta produzione di melatonina è stata proposta come probabile fattore nei tassi di cancro significativamente più elevati nei lavoratori notturni e l’effetto della moderna pratica di illuminazione sulla melatonina endogena è stato proposto come fattore che contribuisce alla maggiore incidenza complessiva di alcuni tumori nel mondo sviluppato. Per quanto inadeguate possano essere le concentrazioni ematiche in ambienti illuminati, alcuni scienziati ora ritengono che l’uscita notturna di melatonina di una persona possa essere ulteriormente compromessa ogni volta che interrompe il sonno e accende una luce intensa (suggerendo che l’uso di una luce notturna meno luminosa sarebbe più sicuro). Altri suggeriscono che tali esposizioni brevi non danneggiano.

Antiossidante

Oltre alla sua funzione primaria di sincronizzatore dell’orologio biologico, la melatonina può esercitare una potente attività antiossidante. In molte forme di vita inferiori, serve solo a questo scopo.. La melatonina è un potente antiossidante che può facilmente attraversare le membrane cellulari e la barriera emato-encefalica. La melatonina è uno scavenger diretto di OH, O2‒, e NO. A differenza di altri antiossidanti, la melatonina non subisce il ciclo redox, la capacità di una molecola di subire ripetutamente riduzione e ossidazione. Il ciclismo redox può consentire ad altri antiossidanti (come la vitamina C) di riacquistare le loro proprietà antiossidanti. La melatonina, d’altra parte, una volta ossidata, non può essere ridotta al suo stato precedente perché forma diversi prodotti finali stabili dopo aver reagito con i radicali liberi. Pertanto, è stato indicato come un terminale (o suicida) antiossidante. Ricerche recenti indicano che il primo metabolita della melatonina nella via antiossidante della melatonina può essere N(1)-acetil-N(2)-formil-5-metossicinuramina o AFMK piuttosto che il comune solfato 6-idrossimelatonina escreto. L’AFMK da solo è rilevabile negli organismi unicellulari e nei metazoani. Una singola molecola AFMK può neutralizzare fino a 10 ROS / RNS poiché molti dei prodotti della reazione/derivati (inclusa la melatonina) sono essi stessi antiossidanti e così via. Questa capacità di assorbire i radicali liberi si estende almeno ai metaboliti quaternari della melatonina, un processo denominato “la cascata di scavenging dei radicali liberi”. Questo non è vero per altri antiossidanti convenzionali.. Nei modelli animali, la melatonina è stata dimostrata per prevenire il danno al DNA da parte di alcuni agenti cancerogeni, fermando il meccanismo con cui causano il cancro. Inoltre è stato trovato per essere efficace nella protezione contro la lesione cerebrale causata dal rilascio di ROS nel danno cerebrale ipossico sperimentale. L’attività antiossidante della melatonina può ridurre i danni causati da alcuni tipi di malattia di Parkinson, può svolgere un ruolo nella prevenzione dell’aritmia cardiaca e può aumentare la longevità; è stato dimostrato che aumenta la durata media della vita dei topi del 20% in alcuni studi.

Sistema immunitario

Mentre è chiaro che la melatonina interagisce con il sistema immunitario, i dettagli di tali interazioni non sono chiari. Ci sono stati pochi studi progettati per giudicare l’efficacia della melatonina nel trattamento della malattia. La maggior parte dei dati esistenti si basa su piccoli studi clinici incompleti. Si ritiene che qualsiasi effetto immunologico positivo derivi dalla melatonina che agisce sui recettori ad alta affinità (MT1 e MT2) espressi nelle cellule immunocompetenti. Negli studi preclinici, la melatonina può aumentare la produzione di citochine. e facendo questo contrastare immunodeficienze acquisite. Alcuni studi suggeriscono anche che la melatonina potrebbe essere utile combattere le malattie infettive tra cui infezioni virali e batteriche. La melatonina endogena nei linfociti umani è stata correlata alla produzione di interleuchina-2 (IL-2) e all’espressione del recettore IL-2 Ciò suggerisce che la melatonina è coinvolta nell’espansione clonale dei linfociti T umani stimolati dall’antigene. Se assunto in combinazione con il calcio, è un immunostimolante ed è usato come adiuvante in alcuni protocolli clinici; al contrario, l’aumento dell’attività del sistema immunitario può aggravare i disturbi autoimmuni. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, la produzione di melatonina è stata riscontrata aumentata rispetto ai controlli sani corrispondenti all’età.

Sognando

Molti utenti supplementari della melatonina hanno segnalato un aumento nella vividezza o nella frequenza dei sogni. Dosi estremamente elevate di melatonina (50 mg) hanno aumentato drasticamente il tempo di sonno REM e l’attività dei sogni sia nei narcolettici che in quelli senza narcolessia. Molti farmaci psicoattivi, come LSD e cocaina, aumentano la sintesi della melatonina. È stato suggerito che i farmaci allucinogeni indolici non polari (liposolubili) emulano l’attività della melatonina nello stato risvegliato e che entrambi agiscono sulle stesse aree del cervello.È stato suggerito che i farmaci psicotropi siano riammessi nel campo dell’indagine scientifica e della terapia. Se è così, la melatonina può essere data la priorità per la ricerca in questo campo riemergente della psichiatria.

Autismo

Gli individui con disturbi dello spettro autistico hanno livelli di melatonina inferiori al normale. Uno studio del 2008 ha rilevato che i genitori non affetti di individui con ASD hanno anche livelli più bassi di melatonina e che i deficit sono stati associati a una bassa attività del gene ASMT, che codifica l’ultimo enzima della sintesi della melatonina.

Indicazioni mediche

La melatonina è stata studiata per il trattamento di cancro, disturbi immunitari, malattie cardiovascolari, depressione, disturbo affettivo stagionale (SAD), disturbi del sonno del ritmo circadiano e disfunzione sessuale. Uno studio di Alfred J. Lewy e altri ricercatori dell’Oregon Health & Science University ha scoperto che potrebbe migliorare il disallineamento circadiano e TRISTE. A partire dal 2006 è noto per influenzare i tempi di produzione endogena di melatonina durante il trattamento a lungo termine con melatonina nei ratti. La ricerca di base indica che la melatonina può svolgere un ruolo significativo nel modulare gli effetti delle droghe d’abuso come la cocaina.

Trattamento dei disturbi del ritmo circadiano

La melatonina esogena, di solito assunta per via orale nel pomeriggio e/o alla sera, è, insieme alla terapia della luce al risveglio, il trattamento standard per la sindrome della fase del sonno ritardato e la sindrome sonno-veglia non di 24 ore. Vedi curva di risposta di fase, PRC. Sembra avere un certo uso contro altri disturbi del sonno del ritmo circadiano, come il jet lag e i problemi delle persone che lavorano a rotazione o turni di notte.

Prevenire il danno ischemico

La melatonina ha dimostrato di ridurre il danno tissutale nei ratti a causa di ischemia sia nel cervello che nel cuore; tuttavia, questo non è stato testato negli esseri umani.

Apprendimento, memoria e Alzheimer

I recettori della melatonina sembrano essere importanti nei meccanismi di apprendimento e memoria nei topi e la melatonina può alterare i processi elettrofisiologici associati alla memoria, come il potenziamento a lungo termine (LTP). La melatonina ha dimostrato di prevenire l’iperfosforilazione della proteina tau nei ratti. L’iperfosforilazione della proteina tau può portare alla formazione di grovigli neurofibrillari, una caratteristica patologica osservata nella malattia di Alzheimer. Pertanto, la melatonina può essere efficace per il trattamento della malattia di Alzheimer. Questi stessi grovigli neurofibrillari possono essere trovati nell’ipotalamo nei pazienti con Alzheimer, influenzando negativamente la produzione di melatonina dei loro corpi. Quei pazienti di Alzheimer con questa specifica afflizione spesso mostrano un’intensa agitazione pomeridiana, chiamata sundowning, che ha dimostrato in molti studi di essere efficacemente trattata con integratori di melatonina la sera.

ADHD

Il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) è comunemente trattato con metilfenidato (ad esempio Ritalin) che può causare insonnia in circa il 94% dei suoi utenti. La ricerca mostra che dopo la somministrazione di melatonina ai pazienti, il tempo necessario per addormentarsi è significativamente ridotto. Inoltre, gli effetti della melatonina dopo tre mesi non hanno mostrato alcun cambiamento dai suoi effetti dopo una settimana di utilizzo.

Fertilità

Recenti ricerche hanno concluso che l’integrazione di melatonina nelle donne perimenopausali produce un miglioramento altamente significativo della funzione tiroidea e dei livelli di gonadotropina, oltre a ripristinare la fertilità e le mestruazioni e prevenire la depressione associata alla menopausa.

Tuttavia, allo stesso tempo, alcune risorse avvertono le donne che cercano di concepire di non assumere un integratore di melatonina.

Mal di testa

Diversi studi clinici indicano che l’integrazione con melatonina è un efficace trattamento preventivo per emicranie e cefalee a grappolo.

Depressione

La melatonina ha dimostrato di essere efficace nel trattamento di una forma di depressione, disturbo affettivo stagionale, e viene presa in considerazione per disturbi bipolari e altri disturbi in cui sono coinvolti disturbi circadiani.

Altro

Alcuni studi hanno indicato che la melatonina ha potenziale per uso nel trattamento di varie forme di cancro, di HIV e di altre malattie virali; tuttavia, sono necessari ulteriori test per confermarlo.

La melatonina è coinvolta nella regolazione del peso corporeo e può essere utile nel trattamento dell’obesità (specialmente se combinata con il calcio).

Istologicamente parlando, si ritiene anche che la melatonina abbia alcuni effetti per la crescita sessuale negli organismi superiori. (*Citato da Ross Histology and Wheather’s Functional Histology.)

Uso come integratore alimentare

La motivazione primaria per l’uso della melatonina come integratore può essere un aiuto naturale per dormire meglio, con altri benefici incidentali per la salute e il benessere grazie al suo ruolo di antiossidante e alla sua stimolazione del sistema immunitario e di diversi componenti del sistema endocrino.

Studi del Massachusetts Institute of Technology dicono che le pillole di melatonina vendute come integratori contengono da tre a dieci volte la quantità necessaria per produrre il livello di melatonina nel sangue notturno fisiologico desiderabile per migliorare il sonno. I dosaggi sono progettati per aumentare i livelli di melatonina per diverse ore per migliorare la qualità del sonno, ma alcuni studi suggeriscono che dosi più piccole sono altrettanto efficaci nel migliorare la qualità del sonno. Grandi dosi di melatonina possono anche essere controproducenti: Lewy & al fornisce supporto all ‘”idea che troppa melatonina possa riversarsi sulla zona sbagliata della curva di risposta alla fase della melatonina” (PRC). Nel loro studio, 0,5 mg di melatonina erano efficaci mentre 20 mg non lo erano.

Sicurezza della supplementazione

La melatonina è disponibile senza prescrizione medica nella maggior parte dei casi negli Stati Uniti e in Canada, mentre è disponibile solo su prescrizione medica o per niente in alcuni altri paesi. L’ormone è disponibile come integratori orali (capsule, compresse o liquidi) e transdermico, il “melatonin sleep patch”.Venduto come integratore alimentare negli Stati Uniti, non come farmaco, spesso in alimenti naturali e altri negozi di alimentari e alcuni negozi di droga, le normative della Food and Drug Administration (FDA) che si applicano ai farmaci attualmente non sono applicabili alla melatonina. La sicurezza e l’efficacia dei prodotti a base di melatonina non possono essere valutate.A causa delle preoccupazioni di trasmissione di virus attraverso la melatonina derivata da fonti animali, la melatonina derivata dalle ghiandole pineali di mucca o pecora non deve essere somministrata.La melatonina è praticamente non tossica e non presenta quasi effetti collaterali a breve termine. Non sono stati ancora condotti studi per determinare se ci sono effetti collaterali a lungo termine. Ci sono, tuttavia, casi di pazienti che hanno assunto il supplemento per anni.L’ingestione di integratori di melatonina può causare alcuni effetti collaterali indesiderati, specialmente a dosi elevate (~più di 3 mg / die): fluttuazioni ormonali, irritabilità, aumento dei disturbi del sonno compresi incubi vividi e riduzione del flusso sanguigno (vedi sotto).

La melatonina esogena normalmente non influisce sul profilo endogeno della melatonina, semplicemente avanzando la fase di produzione endogena di melatonina nel tempo se assunta in un momento appropriato della giornata.In individui con i disordini auto-immuni, c’è preoccupazione che il completamento della melatonina possa esacerbare i sintomi dovuto stimolazione del sistema immunitario.La melatonina può causare sonnolenza e pertanto si deve prestare attenzione quando si guida, si utilizzano macchinari, ecc. Se assunto diverse ore prima di coricarsi in accordo con la curva di risposta di fase per la melatonina nell’uomo, il dosaggio deve essere così piccolo da non causare stanchezza/sonnolenza.

Gli individui che soffrono di intolleranza ortostatica, una condizione cardiovascolare che si traduce in una riduzione della pressione sanguigna e del flusso sanguigno al cervello quando una persona si trova, possono sperimentare un peggioramento dei sintomi durante l’assunzione di integratori di melatonina, suggerisce uno studio del Penn State College of Medicine Milton S. Hershey Medical Center. La melatonina può esacerbare i sintomi riducendo l’attività nervosa in coloro che sperimentano la condizione, ha rilevato lo studio.

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