Mentre diverse strategie—dalla restrizione calorica alla manipolazione genetica—hanno dimostrato di estendere la durata della vita negli organismi modello in laboratorio, questi animali non godono necessariamente di periodi di salute più lunghi. (Vedi ” Quantità o qualità?”) Alla fine, i ricercatori che studiano l’invecchiamento devono imparare non solo come prolungare la vita, ma come prevenire le malattie legate all’età e il declino fisico.
“L’obiettivo sarebbe quello di aumentare la durata della salute, non la durata della vita”, dice Rossi. “Non c’è niente di divertente nel vivere per essere davvero vecchi se la tua salute diminuisce al punto che non è più divertente essere vivi.”
Controllo dei danni
Mentre il DNA si replica, il macchinario cellulare coinvolto nel processo commette errori, portando a cambiamenti nella sequenza del DNA. Mutageni come le specie reattive dell’ossigeno (ROS) o le radiazioni UV possono anche danneggiare il DNA. Il più delle volte, i meccanismi di riparazione del DNA risolvono il danno, ma gli errori scivolano e si accumulano man mano che un organismo invecchia. L’invecchiamento è stato anche collegato al deterioramento dei macchinari per la riparazione del DNA, consentendo errori permanenti di diventare più comuni negli organismi più anziani.
© TAMI Tolpauna volta che il DNA è diventato troppo danneggiato, le cellule si uccidono o entrano in uno stato non replicante, un processo chiamato senescenza. La perdita di cellule può portare a atrofia tissutale e disfunzione. E le cellule senescenti, sebbene in gran parte dormienti, possono effettivamente accelerare il processo di invecchiamento secernendo citochine infiammatorie che si pensa contribuiscano all’aterosclerosi e ad altre malattie legate all’invecchiamento. Inoltre, le proteine di impalcatura del DNA che in genere aiutano a stabilizzare il genoma mostrano cambiamenti con l’età, contribuendo alla divisione cellulare compromessa, all’aumento della senescenza e ad altri processi legati all’invecchiamento.
Mentre non è chiaro esattamente come il danno al DNA contribuisca all’invecchiamento, ciò che è certo è che il danno e le mutazioni contribuiscono al cancro, dice Jan Vijg, genetista presso l’Albert Einstein College of Medicine di New York City. “C’è questo aumento esponenziale del rischio di cancro durante l’invecchiamento, quindi non è affatto improbabile . . . che l’accumulo di danni al genoma è davvero un fattore importante qui,” dice.
Le malattie da invecchiamento precoce negli esseri umani indicano anche il ruolo dei meccanismi di riparazione e stabilizzazione del DNA nel processo di invecchiamento. Ad esempio, le persone con sindrome progeria di Hutchinson-Gilford hanno mutazioni in un gene che codifica le proteine dell’impalcatura chiamate lamine nucleari e soffrono di perdita di capelli, aspetto invecchiato, deterioramento della vista e aterosclerosi da bambini. In un altro esempio, i pazienti con sindrome di Werner, che sviluppano sintomi di invecchiamento avanzato da adolescenti, hanno mutazioni in un gene coinvolto nella riparazione del DNA. (Vedi ” Nutrire il cervello che invecchia.”)
L’invecchiamento è stato collegato al deterioramento dei macchinari per la riparazione del DNA, consentendo agli errori permanenti di diventare più comuni negli organismi più anziani.
Ma come il danno al DNA porta all’invecchiamento negli adulti normali rimane una questione aperta. “Abbiamo bellissimi metodi di sequenziamento di nuova generazione e possiamo sequenziare il DNA che isoliamo da un tessuto. Ma questo non ci aiuterà molto perché le mutazioni sono casuali e saranno diverse da cellula a cellula”, dice Vijg, che ora sta cercando di capire come tali mosaici di cellule lavorano insieme per causare l’invecchiamento. – Kate Yandell
Cambiamenti epigenetici
Nei primi anni 1990, Jean-Pierre Pierre, allora alla Johns Hopkins University, stava studiando i cambiamenti nella metilazione del DNA nelle cellule tumorali del colon quando notò che i segni epigenetici si stavano spostando nel tempo—non solo nelle cellule tumorali, ma anche, in misura minore, in una varietà di cellule sane. In effetti, la mappatura della metilazione del DNA nelle cellule umane ha dimostrato che alcune aree del genoma diventano ipermetilate con l’età, mentre altre mostrano una metilazione ridotta. Le modifiche dell’istone, un altro tipo di segno epigenetico, egualmente sono state indicate per cambiare con l’età in alcuni tessuti umani.
© TAMI Tolpaquesti cambiamenti avvengono attraverso errori durante i processi di replicazione o riparazione del danno al DNA. Durante la replicazione, la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni non sono sempre riprodotte perfettamente. Quando il DNA è danneggiato, le proteine riparatrici devono spesso rimuovere i segni epigenetici per accedere al materiale genetico danneggiato e ripararlo. I segni epigenetici possono quindi essere omessi o sostituiti in modo errato.
La domanda ora è se questi cambiamenti epigenetici influenzano l’invecchiamento. “Si tratta di un epifenomeno che accade solo perché invecchiamo, o in realtà causa sintomi o malattie dell’invecchiamento e limita la durata della vita?”dice Iss, che ora studia l’epigenetica del cancro e dell’invecchiamento alla Temple University di Filadelfia, in Pennsylvania.
I cambiamenti epigenetici sono noti per contribuire al cancro e ci sono prove intriganti da modelli animali che i cambiamenti nelle modifiche degli istoni influenzano l’invecchiamento. Ad esempio, l’inibizione di un enzima istone demetilasi prolunga la durata della vita in Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), mentre le alterazioni delle proteine coinvolte nella metilazione degli istoni portano a mosche più longeve (PNAS, 107:169-74, 2010) e vermi (Nature, 466:383-87, 2010). Allo stesso modo, alterare l’acetilazione può influenzare la durata della vita nel lievito. (Vedi “Weiwei Dang: Epigenetica nell’invecchiamento.”) Iss è attualmente alla ricerca di farmaci in grado di modulare la metilazione del DNA nel cancro e spera che un giorno possano rallentare l’invecchiamento.
Ma i cambiamenti di metilazione del DNA con l’età non sono uniformi, osserva. “Guadagniamo in alcuni siti e perdiamo in altri siti”, dice Iss. La semplice eliminazione o sovraespressione delle metiltransferasi sarà insufficiente per ricapitolare i modelli di metilazione della giovinezza. – Kate Yandell
Telomeri trouble
© TAMI TOLPAA particolarmente influente forma di danno al DNA si verifica a telomeri, le sequenze ripetitive che coprono cromosomi e accorciare con l’età. Mentre il germe e le cellule staminali esprimono un enzima chiamato telomerasi che reintegra i telomeri, i telomeri della maggior parte delle cellule si restringono ad ogni divisione, a causa del fatto che la DNA polimerasi non può replicare completamente le estremità dei cromosomi. Se i telomeri si restringono troppo o sono danneggiati, le cellule subiscono apoptosi o entrano in senescenza.
Il danno ai telomeri ha chiari effetti sull’invecchiamento. I topi con telomeri corti hanno ridotto la durata della vita e ridotto la funzione delle cellule staminali e degli organi, mentre i topi la cui telomerasi è migliorata nell’età adulta più lentamente (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). Nell’uomo, la telomerasi mutata è associata a disturbi che coinvolgono disfunzione d’organo e rischio di cancro elevato (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
Negli ultimi anni, i ricercatori hanno anche dimostrato che i telomeri sono bersagli del danno al DNA indotto dallo stress (Nat Comm, 3:708, 2012). “Per ragioni che non capiamo ancora, sono molto sensibili allo stress esterno, più del resto del genoma”, afferma João Passos, ricercatore presso l’Istituto per l’invecchiamento dell’Università di Newcastle nel Regno Unito
Una volta che i telomeri sono stati danneggiati, sono difficili da riparare. Proteggono i cromosomi dalla fusione l’uno con l’altro reclutando complessi proteici chiamati shelterine che impediscono alle proteine di riparazione del DNA troppo zelanti di confondere le estremità libere per le rotture a doppio filo. Ciò può anche impedire alle proteine di riparazione di accedere a danni legittimi al DNA, tuttavia, portando alla morte cellulare o alla senescenza.
I telomeri possono essere particolarmente soggetti a danni al DNA per proteggere il corpo dal cancro, suggerisce Passos. Poiché sono danneggiati in modo sproporzionato dai fattori di stress e poiché il danno dei telomeri porta così spesso alla senescenza, potrebbero essere come i canarini nelle miniere di carbone, avvertendo le cellule che sono presenti agenti cancerogeni. Telomeri possono, infatti, essere sensori DNA-danni che chiudono la proliferazione cellulare in tempi di stress, Passos dice. Questa è un’arma a doppio taglio, poiché la senescenza riduce il rischio di cancro ma porta anche a sintomi di invecchiamento. – Kate Yandell
Nelle pieghe
La vita dipende dalla corretta funzione proteica. E la funzione adeguata della proteina è interamente circa la piegatura adeguata della proteina. Le proteine deformi sono spesso rese inutili e possono aggregarsi insieme ad altre proteine misfolded all’interno delle cellule. Non è ancora chiaro se il misfolding delle proteine porti all’invecchiamento, ma sembra che sia una realtà fisiologica quasi inevitabile che i due coincidano. Per aggiungere la beffa al danno, l’avanzare dell’età comporta anche il declino degli accompagnatori molecolari che aiutano nel processo di piegatura e delle vie protettive che normalmente aiutano a eliminare le proteine misfolded dalle cellule.
© TAMI TOLPA”La grande domanda aperta è se l’accumulo di aggregati proteici misfolded sia la causa o la conseguenza del processo di invecchiamento”, afferma Claudio Soto, neuroscienziato presso l’University of Texas Health Science Center di Houston che studia gli effetti delle aggregazioni proteiche misfolded nel cervello. “L’ipotesi è che forse c’è un accumulo diffuso di aggregati proteici misfolded che interessano tutte le cellule del corpo, e che produce progressiva disfunzione delle cellule del corpo che porta all’invecchiamento.”
L’organismo modello C. elegans ha prodotto indizi allettanti che possono aiutare a rispondere alla domanda di pollo o uovo per quanto riguarda il misfolding e l’invecchiamento delle proteine. Il biologo molecolare della Northwestern University Richard Morimoto e colleghi hanno dimostrato che il meccanismo di proteostasi del verme, che include chaperoni molecolari, fattori di trascrizione della risposta allo stress e enzimi degradanti delle proteine, inizia a rompersi molto presto nella durata della vita di tre settimane dell’animale (PNAS, 106:14914-19, 2009). “Ciò che è interessante è che questo accade molto presto nell’età adulta”, dice Morimoto. “Vedete questi cambiamenti in pochi giorni di diventare un adulto.”
Soto afferma che i problemi con il ripiegamento delle proteine potrebbero essere fondamentali per la moltitudine di carenze molecolari che caratterizzano un corpo che invecchia. Dopo tutto, il normale ripiegamento delle proteine è necessario per l’espressione genica, la funzione enzimatica e una serie di altri eventi fisiologici cruciali. “Questo potrebbe effettivamente unificare i diversi processi”, dice.
E se il misfolding delle proteine agisce come una sorta di perno nell’invecchiamento, correggerlo può essere un modo per allontanare una serie di malattie legate all’età o addirittura invecchiare, aggiunge Soto. “La buona notizia è che, se questo è il caso, si potrebbe immaginare davvero intervenire in questo e ritardare il processo di invecchiamento.”- Bob Grant
L’organello riccioli d’oro
© TAMI Tolpala teoria dei radicali liberi dell’invecchiamento, sviluppata negli anni ‘ 50, propone che le specie reattive dell’ossigeno (ROS) causano l’invecchiamento provocando danni cellulari globali. Come una delle principali fonti di ROS, mitocondri-e, in particolare, lesioni ROS a questi organelli e il loro DNA—si presume anche svolgere un ruolo nell’invecchiamento. “È una delle teorie robuste dell’invecchiamento”, afferma Gerald Shadel, che studia i mitocondri all’Università di Yale. Spesso, dice, è ciò che viene in mente prima quando la gente pensa ai meccanismi molecolari e cellulari dell’invecchiamento. E mentre ci sono alcune prove che lo supportano, ” ora ci sono molte prove contro questo concetto.”
A partire dagli anni ‘ 90, gli scienziati che studiavano organismi modello osservavano fenomeni che contraddicevano la teoria dei radicali liberi. Ad esempio, gli enzimi che bloccano la produzione di ROS non hanno esteso la durata della vita dei topi; nei vermi, sottolineando i mitocondri a un certo stadio di sviluppo in realtà aumentato la durata della vita; e, come il gruppo di Shadel ha mostrato nel 2011, dilagare ROS mitocondriale ha esteso la longevità nel lievito (Cell Metab, 13:668-78, 2011). “Sembra che la segnalazione ROS sia importante per la normale fisiologia”, afferma Shadel.
Tali prove stanno aiutando a modellare una nuova visione del danno ossidativo ai mitocondri. “Se il danno non è troppo grave, c’è una sorta di risposta protettiva”, dice Toren Finkel, un ricercatore di invecchiamento presso il National Heart, Lung, and Blood Institute. “Ciò che non ti uccide ti rende più forte.”
C’è un limite alla quantità di danni che l’organello può gestire, tuttavia, e la disfunzione mitocondriale potrebbe contribuire all’invecchiamento. Recenti prove nei topi mostrano che le mutazioni nel DNA mitocondriale sono collegate con una durata di vita ridotta (Sci Rep, 4:6569, 2014). “È coerente con questa idea che forse dal metabolismo si ottiene lo stress ossidativo, si ottiene quindi un danno al DNA, quindi quel declino della funzione mitocondriale ci fa invecchiare”, afferma Finkel. “Penso che ci sia ancora molto da fare .”
A partire dagli anni ‘ 90, gli scienziati che studiavano organismi modello osservavano fenomeni che contraddicevano la teoria dei radicali liberi.
Shadel afferma che il ruolo dei mitocondri nell’invecchiamento non è probabilmente limitato al ROS o addirittura al danno al DNA. Dato il coinvolgimento di ampia portata degli organelli nel metabolismo, nell’infiammazione e nella regolazione epigenetica del DNA nucleare, Shadel afferma: “Penso che siano integratori centrali di molte delle vie che abbiamo implicato nell’invecchiamento.”- Kerry Grens
Cellule staminali
Adulti sani producono circa 200 miliardi di nuovi globuli rossi ogni giorno per sostituire lo stesso numero rimosso dalla circolazione ogni 24 ore. Ma il tasso di produzione di cellule del sangue diminuisce con l’età. Per questo e per altri motivi, circa il 10 per cento delle persone di età 65 e più anziani sono anemici. Gli scienziati stanno ora studiando come le cellule staminali ematopoietiche (HSC) e altre popolazioni di cellule staminali mostrano una ridotta capacità rigenerativa con l’età. (Vedi” In Old Blood”, Lo scienziato, agosto 2014.)
“È un po’ un mistero sul perché queste cellule auto-rinnovanti in diversi tessuti smettano di funzionare”, afferma il genetista Norman Sharpless dell’Università della Carolina del Nord presso la Chapel Hill School of Medicine. “La natura dell’invecchiamento molecolare a livello cellulare non è completamente nota.”
© TAMI Tolpalmentre gli HSC rimangono dormienti, o quiescenti, per lunghi periodi di tempo, rimangono vulnerabili ai danni del DNA. E durante questi periodi di dormienza negli HSC dei topi, i percorsi di risposta al danno del DNA e di riparazione si indeboliscono, Derrick Rossi di Harvard e i suoi colleghi hanno riferito di recente (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Questa ridotta capacità di riparazione dei danni al DNA può far indugiare mutazioni dannose. “Quello che abbiamo scoperto è che questa vita di lusso sul divano è tanto dannosa per la salute di un HSC quanto la vita perennemente spesa sugli umani del divano”, dice Rossi.
I ricercatori hanno anche collegato le alterazioni epigenetiche, come i cambiamenti locus-specifici nella metilazione del DNA, alla ridotta capacità rigenerativa delle cellule staminali con l’età. E i cambiamenti legati all’età nell’ambiente in cui le cellule staminali si dividono e si differenziano, soprannominata la nicchia delle cellule staminali, possono anche contribuire all’invecchiamento delle cellule staminali. Ad esempio, come Hartmut Geiger dell’Università di Ulm, in Germania, ei suoi colleghi hanno dimostrato nel 2012, i cambiamenti legati all’età nelle cellule di nicchia di supporto influenzano le popolazioni di cellule progenitrici ematopoietiche: i microambiente giovani hanno favorito gruppi di cellule più omogenei rispetto a quelli invecchiati (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
Esattamente perché e come le cellule staminali rallentano con l’età è ancora un mistero. “Ognuno ha una teoria preferita”, dice Sharpless, ma ” è una specie di domanda aperta.”- Tracy Vence
Cell talk
Le cellule staminali e altre cellule che subiscono danni e declino non invecchiano in isolamento. I ricercatori stanno scoprendo che alcuni processi di invecchiamento influenzano il rilascio di regolatori che circolano nel sangue. “Un tempo, tutti pensavano, beh, le cellule invecchiano e muoiono”, dice Paul Robbins dello Scripps Research Institute. “Ma le cellule non solo muoiono. Fanno cose negative e persistono.”
© TAMI TOLPAOne tale regolatore è il fattore di differenziazione della crescita 11 (GDF11), che controlla i modelli di espressione genica che impostano l’orientamento fronte-retro negli embrioni di mammiferi e diminuisce misurabilmente con l’età. Recentemente, un team di ricercatori della Harvard Medical School si è unito chirurgicamente a topi giovani e anziani—una tecnica classica chiamata parabiosi—per indagare i ruoli dei fattori trasmessi dal sangue nell’invecchiamento. Amy Wagers, Richard Lee e i loro colleghi hanno scoperto che il sangue giovane può ripristinare alcune funzioni perse nei cuori, nei cervelli e nei muscoli scheletrici dei topi più anziani e che questi effetti possono essere replicati trattando vecchi topi con GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
I ricercatori stanno ora lavorando per individuare le fonti di GDF11 circolante, nonché per comprendere i meccanismi con cui rimodella i tessuti che invecchiano. Un’altra domanda importante è “quanto questo sia coerente tra i mammiferi”, dice Lee, “perché allora queste cose che facciamo nei topi potrebbero diventare più rilevanti per gli esseri umani.”
Il team sta raccogliendo campioni di sangue da mammiferi di diverse età—” tutto, dai gatti alle mucche ” e altri animali da fattoria, dice Lee—per esaminare i loro livelli di GDF11. Sperano anche di sviluppare un metodo più sensibile per misurare la proteina negli esseri umani, al fine di testare le associazioni tra i livelli di GDF11 e le malattie legate all’invecchiamento.
Altri scienziati si stanno concentrando sul fattore di trascrizione NF-kB, un attivatore centrale dell’infiammazione, come fattore di invecchiamento. L’iperattivazione di NF-kB può indurre le cellule senescenti a rilasciare citochine che stimolano l’infiammazione e portano a un’ulteriore degenerazione, anche in parti lontane del corpo. “Sembra che con quasi tutto ciò che attiva NF-kB, se lo riduci, migliora l’invecchiamento”, afferma Robbins. Lui ei suoi colleghi hanno dimostrato che l’inibizione di NF-kB può allontanare la senescenza cellulare nei topi che invecchiano prematuramente a causa di difetti di riparazione del DNA (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). “per vedere se possiamo capire il contributo di ciò che accade all’interno di una cellula rispetto al contributo di ciò che quella cellula secerne che colpisce le cellule a distanza”, dice. – Molly Sharlach
Correzione (2 marzo): Questa storia è stata aggiornata per identificare correttamente Norman Sharpless come un genetista, non un genetista clinico. Lo scienziato si rammarica dell’errore.
