C’è un eccesso di variabilità nell’assistenza sanitaria, dal trattamento dell’infezione dell’orecchio di un bambino con antibiotici rispetto all’attesa vigile a come scegliere una terapia che modifica la malattia (DMT) per un paziente con sclerosi multipla (SM). L’ultima volta che l’American Academy of Neurology (AAN), la più grande organizzazione di neurologi negli Stati Uniti, ha pubblicato una linea guida sull’uso di DMTs nella SM è stato nel 2002. Mentre questo articolo va in stampa, attendiamo con impazienza la linea guida aggiornata, che verrà rilasciata alla riunione annuale di AAN dal 21 al 27 aprile 2018.
La linea guida AAN fornisce un’ampia revisione di ciascuno dei DMT piuttosto che una linea guida con percorsi di trattamento come visto in alcune altre aree (ad esempio, oncologia). Ciò significa che anche dopo la pubblicazione della linea guida AAN aggiornata, medici, pazienti e pagatori avranno poche indicazioni in termini di scelta di quali DMT provare in quale ordine.
Speranza dall’estero?
Nel frattempo, il Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella sclerosi multipla (ECTRIMS) e l’Accademia Europea di Neurologia (EAN) hanno recentemente pubblicato le loro linee guida sul trattamento farmacologico della SM con l’obiettivo di consentire “omogeneità delle decisioni di trattamento in tutta Europa.”1
Sebbene il comitato direttivo delle linee guida abbia svolto un ottimo lavoro nel formulare domande e formulare raccomandazioni, non aspettatevi che le linee guida delineino il trattamento esatto dei singoli pazienti con SM. Mentre questo è spesso definito l’arte della medicina, lascia il trattamento di medici, pazienti e pagatori con domande senza risposta su come i singoli pazienti devono essere trattati. Le linee guida pubblicate forniscono ulteriori indicazioni su quali domande dovrebbero essere prese in considerazione nel processo decisionale condiviso tra medici e singoli pazienti.
Temi trattati dalla Task Force Orientativa
La task force orientativa, composta da esperti europei di SM, ha concentrato la propria discussione su:
1. Trattamento precoce in pazienti con sindrome clinicamente isolata (CIS).
2. Trattamento in pazienti con malattia accertata, sia recidivante che progressiva.
3. Monitoraggio della risposta al trattamento.
4. Strategie di trattamento in caso di risposta inadeguata.
5. Interruzione del trattamento e / o interruzione del trattamento.
6. Trattamento in situazioni speciali (gravidanza).
Domande poste dalla Task Force Guideline
Al fine di affrontare gli argomenti di discussione, la task force guideline ha posto 3 domande di intervento terapeutico e 7 domande di gestione clinica come segue:
1. Qual è il vantaggio di iniziare DMT rispetto a nessun trattamento per i pazienti con CIS?
2. Qual è il beneficio di una DMT rispetto a un altro trattamento o nessun trattamento per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) e SM secondaria progressiva?
3. Qual è il beneficio della DMT rispetto a nessun trattamento per i pazienti con SM primaria-progressiva?
4. La presenza di attività precoce della malattia (progressione di recidive e/o disabilità e/o attività RM a 6 mesi e 12 mesi) predice un aumento del rischio di disabilità futura per i pazienti con SM recidivante trattati con DMT?
5. Deve essere eseguita una risonanza magnetica di follow-up entro un lasso di tempo prestabilito per monitorare la risposta al trattamento e la sicurezza per i pazienti con SM trattati con DMT?
6. Qual è il beneficio del passaggio tra interferone e glatiramer acetato rispetto al passaggio a farmaci più efficaci per i pazienti con SM recidivante trattati con interferone o glatiramer acetato e con evidenza di attività precoce della malattia (recidive e/o progressione della disabilità e/o attività RM a 6 e 12 mesi)?
7. Esiste un rischio di attività di ritorno e / o rimbalzo della malattia (aumento del rischio di recidive, progressione della disabilità e/o attività di risonanza magnetica) per i pazienti con SM recidivante che interrompono l’assunzione di un farmaco altamente efficace?
8. Qual è il vantaggio di un ulteriore trattamento per i pazienti con SM recidivante che interrompono l’assunzione di un farmaco altamente efficace?
9. Qual è il vantaggio di continuare il trattamento rispetto all’interruzione del trattamento per i pazienti con SM recidivante trattati con DMT che rimangono stabili per un lungo periodo di tempo?
10. Quale dovrebbe essere l’approccio terapeutico per le donne con SM trattate con DMT che desiderano iniziare una gravidanza o che hanno una gravidanza non pianificata?
Raccomandazioni delle linee guida
Questa linea guida è stata sviluppata utilizzando un’attenta metodologia che include ricerche di database elettronici, lettura di singoli articoli pubblicati e valutazione di potenziali pregiudizi negli studi a cui si fa riferimento. La task force guideline ha utilizzato un processo di consenso di 3 round per arrivare a 21 raccomandazioni che sono state classificate come raccomandazioni di consenso, forti e deboli.
Dichiarazioni di consenso. Ci sono 9 raccomandazioni che hanno raggiunto il pieno consenso dei membri della task force.
1. I centri con un’infrastruttura adeguata per fornire un adeguato monitoraggio del paziente, una valutazione completa e la capacità di rilevare e affrontare gli effetti collaterali dovrebbero essere gli unici luoghi in cui viene somministrato DMT.
2. Per gli RRMS attivi, la scelta tra l’ampia gamma di farmaci disponibili che vanno da modestamente efficaci a quelli altamente efficaci dipende dalle caratteristiche del paziente e dalle comorbidità, dalla gravità e dall’attività della malattia, dal profilo di sicurezza dei farmaci e dall’accessibilità del farmaco.
3. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto deve essere sempre consultato per il dosaggio, le avvertenze speciali, le precauzioni d’uso, le controindicazioni e il monitoraggio degli effetti indesiderati e dei potenziali danni.
4. Per monitorare la risposta al trattamento, la risonanza magnetica cerebrale di riferimento standardizzata deve essere eseguita circa 6 mesi e 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. I tempi di entrambe le risonanze magnetiche possono essere regolati, tenendo conto del meccanismo del farmaco e della velocità d’azione e dell’attività della malattia del paziente (comprese le misure cliniche e RM).
5. La misurazione di lesioni T2 nuove o inequivocabilmente ingrandenti è il metodo MRI preferito per il monitoraggio della risposta alla DMT, integrato da lesioni che migliorano la GAD. La valutazione di questi parametri richiede scansioni MRI standardizzate di alta qualità e l’interpretazione da parte di lettori altamente qualificati con esperienza in MS.
6. Utilizzare la risonanza magnetica cerebrale di riferimento standardizzata per monitorare la sicurezza del trattamento come segue:
a. ogni anno per pazienti con leucoencefalopatia multifocale progressiva a basso rischio (PML)
b. ogni 3-6 mesi per pazienti con PML ad alto rischio (positivo al virus John Cunningham, durata del trattamento natalizumab superiore a 18 mesi)
c. All’inizio o all’interruzione di qualsiasi trattamento per pazienti ad alto rischio di PML che cambiano trattamento.
7. Considerare le caratteristiche del paziente e le comorbidità, i profili di sicurezza dei farmaci e l’attività e la gravità della malattia al momento di decidere le modifiche al trattamento in consultazione con il paziente.
8. Considerare di iniziare un altro farmaco altamente efficace quando il trattamento con un farmaco altamente efficace viene interrotto a causa di inefficacia o problemi di sicurezza. Quando si inizia il nuovo farmaco, prendere in considerazione: a. attività della malattia (clinica e MRI), maggiore è l’attività, maggiore è l’urgenza di iniziare un nuovo trattamento;
b. emivita e attività biologica del farmaco precedente;
c. il potenziale di ripresa dell’attività della malattia o addirittura di rimbalzo (in particolare con natalizumab).
9. Informare tutte le donne in età fertile che, ad eccezione di glatiramer acetato 20 mg / mL, nessun DMT è approvato per l’uso durante la gravidanza.
Raccomandazioni forti. Ci sono 3 raccomandazioni aggiuntive che hanno ricevuto abbastanza approvazione per essere considerati forti.
1. Offrire interferone o glatiramer acetato a pazienti con CIS e con un’immagine RM anormale con lesioni indicative di SM che non soddisfano i criteri per la SM.
2. Offrire un trattamento precoce a pazienti con RRMS attivo come definito da recidive cliniche e / o attività RM (lesione attiva, lesioni che migliorano il contrasto e lesioni T2 nuove o inequivocabilmente ingrandenti valutate almeno annualmente). Ciò include i CIS che soddisfano gli attuali criteri diagnostici per MS.
3. Offrire un farmaco più efficace ai pazienti trattati con interferone o glatiramer acetato che mostrano evidenza di attività della malattia valutata come raccomandato in questa linea guida.
Raccomandazioni deboli. Altre 9 raccomandazioni hanno ricevuto un sostegno sufficiente per essere incluse come raccomandazioni deboli.
1. Considerare il trattamento con interferone-1a (sc) o-1b per i pazienti con SM secondaria-progressiva attiva tenendo conto, in discussione con il paziente, della dubbia efficacia e del profilo di sicurezza e tollerabilità di questi farmaci.
2. Considerare il trattamento con mitoxantrone per i pazienti con SM secondaria-progressiva attiva tenendo conto, in discussione con il paziente, dell’efficacia e in particolare del profilo di sicurezza e tollerabilità di questo agente.
3. Considerare il trattamento con ocelizumab o cladribina (non approvato negli Stati Uniti)per i pazienti con sclerosi multipla secondaria-progressiva attiva
4. Considerare il trattamento con ocelizumab per i pazienti con SM primaria-progressiva.
5. Considerare la possibilità di combinare la risonanza magnetica con misure cliniche quando si valuta l’evoluzione della malattia nei pazienti trattati.
6. Nelle decisioni di trattamento, considerare la possibilità di ripresa dell’attività della malattia o addirittura di rimbalzo quando si interrompe il trattamento, in particolare con natalizumab.
7. Considerare di continuare una DMT se un paziente è stabile (clinicamente e su MRI) e non mostra problemi di sicurezza o tollerabilità.
8. Per le donne che pianificano una gravidanza, se c’è un alto rischio di riattivazione della malattia, considerare l’uso di interferone o glatiramer acetato fino alla conferma della gravidanza. In alcuni casi molto specifici (attivi), si potrebbe anche considerare di continuare questo trattamento durante la gravidanza.
9. Per le donne con persistente alta attività della malattia, sarebbe generalmente consigliato di ritardare la gravidanza. Per coloro che, nonostante questo consiglio, decidono ancora di iniziare una gravidanza o di avere una gravidanza non pianificata:
a. il trattamento con natalizumab durante tutta la gravidanza può essere preso in considerazione dopo una discussione completa delle potenziali implicazioni.
b. il trattamento con alemtuzumab potrebbe essere un’opzione terapeutica alternativa per la gravidanza pianificata in casi molto attivi, a condizione che si osservi rigorosamente un intervallo di 4 mesi dall’ultima infusione fino al concepimento.
Cosa non fa la Linea guida europea
La linea guida ECTRIMS/EAN congiunta non impone l’uso di DMT specifico per i singoli pazienti, ma piuttosto offre un’ampia guida sull’uso appropriato della DMT. Inoltre, la linea guida non affronta l’attuale questione di fondo fondamentale nel trattamento della SM: se i pazienti devono essere iniziati con una DMTS di efficacia inferiore (ma potenzialmente più sicura) e intensificati secondo necessità o se tutti i pazienti devono essere iniziati con la DMTS con la massima efficacia prima.
Guardando al futuro
Al fine di affrontare la questione della terapia di escalation rispetto all’avvio di DMT di maggiore efficacia dall’inizio, gli studi clinici in corso e pianificati, così come i dati del registro del mondo reale aiuteranno a spostare la comunità della SM verso un maggiore consenso. È importante che mentre continuiamo queste discussioni, ricercatori e medici coinvolgano attivamente la comunità dei pazienti.
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1. Avviso di copublication: Montalban X, Oro R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS / EAN Linee guida sul trattamento farmacologico delle persone con sclerosi multipla. Mult Scler. 2018;24(2):96-120. Eur J Neurol. 2018 Febbraio;25 (2):215-237.
Daniel Kantor, MD, FAAN, FANA
Presidente emerito della Florida Society of Neurology
Presidente fondatore della Medical Partnership 4 MS (MP4MS)
Direttore del programma, Neurology Residency
Florida Atlantic University
Boca Raton, FL
